康熙六十年三月，柯妹劝说杜君英起事之际，李勇、郑定瑞也邀朱一贵商议结盟对抗王珍。众人认为朱一贵姓朱，如果拥他为王，以明朝皇帝后裔之名来号召群众，则归服者必众。4月19日，李勇、吴外、郑定瑞等五十二人竖旗起义，并于召集约1000余壮丁，齐聚黄殿处，宣传朱一贵为明太祖后裔，高举“大元帅朱”旗号召“反清复明”。并于当日夜袭冈山塘。闻讯后，总兵欧阳凯命台湾镇标右营游击周应龙带四百兵丁，并新港、目加留湾、肃垄、麻豆四地番兵前往剿朱一贵，4月23日二军相遇于于大岗山地区。朱一贵和杜君英派遣的杨来、颜子京为周应龙所败。朱一贵退入山中，藏躲于袁交友庄。杨来、颜子京败后则返归杜君英处。周应龙败朱一贵后，杜君英攻南路参将苗景龙于下淡水，苗景龙战死，周应龙带兵南下驰援。4月27日，杜君英渡过下淡水溪，会合原先退入山中的朱一贵后，大败周应龙于赤山，陈元阵殁，吴益、周应、李硕等负伤，周逃归府治。赤山之战后，朱一贵北上转*台攻**南，杜君英则连夜再陷凤山县县城，随后北上台南。4月30日，杜君英部的林曹已先至台南，在和清军交战后，败退竿津林。朱一贵当日则未和清军交战，而是等待杜君英的主力部队到达。5月1日，杜君英与朱一贵会拢后，合流进*台攻**湾府城。杜君英率部率先攻入府城，清朝官员台厦道梁文煊、知府王珍纷纷坐船逃往澎湖。
攻破台湾府城后，众将拥立朱一贵为“ 中兴王 ”，朱一贵尊明朝为正朔，承袭明朝的制度，国号“大明”，年号永和，废薙发令，封诸将为官，布告天下，又大封官吏千余人。朱、杜攻入府城后，台湾中部有诸罗县人赖池等人于5月1日举事响应，并于5月4日攻破诸罗县县治，参将罗万仓战死。举事响应者有许多是郑氏时期将校武官。至此，北至诸罗、南至下淡水溪均已为朱、杜集团所控制。
朱一贵和杜君英二人本为合作关系，而非从属关系。杜君英起事较朱一贵更早，而在事变初期，杜君英的声势较大于朱一贵。杜君英起事之后，赤山之战、凤山城陷和府城之役，每战皆捷。而朱一贵则先在冈山麓为周应龙所败，而在赤山之战和府城之役，朱一贵也要和杜君英会拢后，方出战清军。最后也是杜君英所部率先攻入台湾府城。杜君英以其功劳最大，而欲立其子杜会三为王，其他起事伙伴则以朱一贵为朱姓，可以冒充明朝皇帝后裔来号召群众，拥戴朱一贵为王，杜君英仅受朱一贵封为二十七名国公之一。杜君英心中不服，因而与朱一贵发生争执。朱一贵和杜君英二人的权力斗争爆发在强娶妇女事件上。杜君英和朱一贵争权失利后，行事颇多骄纵。朱一贵入府后，禁止淫掠，想要整饬军纪。杜君英则故意掳了七名女子，其中一女是朱一贵集团的核心成员的亲戚。吴外、朱一贵请杜君英放人，为杜君英所拒。朱一贵于是密谋*攻围**杜君英，两方爆发激斗。朱一贵的部众以闽籍漳、泉二府为主。而杜君英集团成员的组成则包括了闽籍漳、泉垦民和粤籍使用潮州话的潮州潮阳、揭阳、海阳一地垦民与客籍佣工。待至杜君英和其所属的粤籍将领以权力分配不公而和朱一贵集团起争执，且朱一贵集团又以整饬纪律为由密谋剿灭杜君英时，双方遂发生对立。内哄中，杜君英集团发生闽、粤分裂，原杜君英集团的闽籍将领选择了地缘认同，倒戈投向同为闽籍的朱一贵。至此，整个起事集团遂分裂为使用泉漳片的闽籍垦民和使用潮汕片的粤籍垦民二股势力，而形成闽、粤对立。其后，杜君英战败，并率残部败走猫儿干，并于其后降于清军。
在朱一贵、杜君英相争之际，下淡水溪即有十三*庄大**、六十四小庄，包含了闽籍汀州府和粤籍镇平、平远、程乡三县未附众起事的客籍垦民，因惧遭战火波及，遂集结以自保。共推李直三为大总理，并联合凤山八社的平埔族民，聚众万余人，分七营，并在清除了下淡水溪东岸朱一贵的势力后，沿下淡水溪东岸布防。而朱一贵在击败杜君英部后，欲一举清剿屏东平原未归附之势力，乃派兵南下。6月12日，朱一贵部之陈福寿、王忠、刘育、刘国基、薛菊生、郭国桢率二万余人，陆续出现在下淡水溪西岸。二军在经一个礼拜的沿河对峙之后，朱一贵部于6月18日早上发动攻击，从西港口抢渡下淡水溪，先败先锋营和右营，焚劫新园，下午再败五营联军于小赤山，欲取道万丹，直取滥滥庄。6月19日，朱一贵部再度发动攻击，惟客庄七营已于万丹完成集结，朱一贵部遭夹攻后大败溃逃。从渡河至兵败，前后历时仅二日。
清吏于台湾府城破后尽数退至澎湖。闽浙总督觉罗满保闻事变，于是上奏朝廷，清朝政府一怒之下派了1700清兵往台湾救援。觉罗满保于5月12日进抵泉州府，随后调集兵粮而于6月1日，偕同南澳总兵官蓝廷珍，率水陆军由厦门出海，于澎湖会同福建水师提督施世骠后，率领18000名士兵向台湾进发。兵进澎湖，有降将吴良前往施世骠营中诈降，被施世骠发觉。经审讯，吴良将朱一贵的详细情形吐露干净，知朱一贵发生内乱。清军于6月16日抵鹿耳门，令先锋林亮、董芳以六艘船直进，炮轰炮台，大胜之后渡鲲身。6月17日，苏天威退守安平，与城守郑定瑞迎拒蓝廷珍，不敌，逢涨潮而直入安平港。6月18日，施世骠军入安平港。朱一贵集团原仅为各山头势力的联合，缺乏严密的组织，而且参与的部众多有并非志愿参与。而先前内哄，导致杜君英率原集团主力部队数万余人北走。复又对清军大军压境毫无警觉，而分二万余众南下，一心吞并下淡水溪，结果大败于六堆。再加上清军抵鹿耳门后，安平一地有郭步青率千余人、颜平率八百余人反朱一贵，导致朱一贵作战连连失利。朱一贵躲入府城，不敢再出。朱一贵之后两度派遣杨来、翁飞虎等人*攻反**安平。时有西港人，引导蓝廷珍军五千五百人兵发西港。6月23日清军攻下府城，朱一贵亦向北退走，先退大穆降，再走湾里溪、下茄苳，最后于闰6月5日仅余千余人进入沟尾庄。漳州人王仁和密谋杨旭、杨雄，联合六庄乡丁设计擒朱一贵等解赴清军。大明永和至此结束。清军自抵鹿耳门至击溃朱一贵，约仅半个月；自朱一贵称王直到沟尾庄被擒，为时尚不到二个月，因此民间遂有歌谣传唱：“头戴明朝帽，身穿清朝衣；五月称永和，六月还康熙”。