编译：肿瘤资讯编辑部
来源：肿瘤资讯
第三届肺癌精准治疗论坛暨中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会于2018年6月29日至30日在上海成功召开。本次会议由CSCO非小细胞肺癌专委会、中国医疗保健国际交流促进会、上海市抗癌协会及上海医药行业协会主办，同济大学附属上海市肺科医院、国际肺癌研究协会（IASLC）、同济大学医学院肿瘤研究所共同承办。本次会议邀请到国际国内胸部肿瘤领域多位知名的专家学者，就胸部肿瘤领域诊断治疗的基础和临床热点进行精彩的专题报告。【肿瘤资讯】对本次会议进行全程直播，以下全面报道主会场的精彩内容，以飨读者。
第一篇章：NSCLC的全球治疗现状
放射免疫新实践
于金明院士
抗肿瘤治疗中最重要的两类靶点是肿瘤细胞和肿瘤微环境，放疗/化疗/靶向治疗直接杀灭肿瘤细胞，而免疫治疗通过作用于肿瘤微环境，实现*伤杀**肿瘤的作用。放射治疗和免疫治疗的联合已经成为近年来的研究热点，近期报道系列研究介绍到放疗+免疫可以实现1+1≥2的效果，两者联合可以激发系列分子生物效应，主要包括放射免疫远隔效应和放射免疫记忆效应。
1. 放射免疫远隔效应
研究显示放疗联合抗PD-L1单抗治疗可以增加肿瘤细胞对免疫介导的细胞死亡的敏感性。同时，研究发现大分割较常规放疗可激活原发灶和局部淋巴结及脾脏，致免疫反应增强。立体放疗好于常规放疗，其可能原因包括，立体放疗除了有传统放疗的肿瘤细胞*伤杀**作用外，还可能有以下作用：放疗特别是大分割本身是原位疫苗作用，增强或诱发了系列抗肿瘤免疫系统作用，导致肿瘤血管放射损伤而间接杀死肿瘤细胞。目前已经有一些研究证据证实了放射免疫的远隔效应，如在早期NSCLC中进行的SBRT联合免疫的Phase II研究RTOG 0236，结果显示3年局控率为95%，5年远转率高达31%。因此，对于早期NSCLC来说放疗联合免疫治疗将是对手术治疗的巨大挑战。
2. 放射免疫记忆效应
临床前研究显示，放疗比疫苗更激发免疫反应。临床研究结果也证实了放疗的免疫记忆效应，如PACIFIC研究显示，局部晚期NSCLC患者接受同步放化疗后给予Durvalumab巩固治疗，能显著延长患者的PFS。此外，来自KEYNOTE-001的回顾性分析显示，既往接受过任何部位放疗的患者相比于未接受过放疗的环，PFS和OS均显著更优。
最后，于院士总结道，跨界、融合、精准、智疗将是肿瘤治疗的未来方向。
肺癌内科治疗新进展
昆士兰科技大学亚历山德拉公主医院 Prof. Kenneth O'Byrne
O'Byrne教授主要从晚期NSCLC、早期NSCLC、SCLC和胸膜间皮瘤等4个方面介绍了肺癌内科治疗进展。
1. 晚期NSCLC——靶向和免疫引领治疗变革
2018年ASCO年会上，晚期NSCLC靶向治疗进展主要集中在EGFR突变、ALK重排和RET重排。在EGFR突变患者的一线治疗中，ARCHER1050，FLAURA和LUX LUNG7研究分别证实二代或三代EGFR TKI优于一代EGFR TKI。在今年的ASCO大会上，进一步报道了ARCHER1050研究的OS结果，显示达克替尼对比吉非替尼，可以显著延长患者的OS（34.1 vs 26.8个月）。此外，EGFR TKI联合化疗或抗血管生成治疗在今年的ASCO上都取得了新的进展，NEJ009和NEJ026两项研究均取得了阳性结果。随着众多新的研究进展，对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，如何合理的排兵布局和全程管理成为新的临床挑战。对于ALK重排的晚期NSCLC，今年的重磅热点之一是ALEX研究中阿雷替尼的PFS数据公布，达到34.8个月，引发了热议。I期Libretto-001研究显示，LOXO-292是一个新的有潜力的高选择性的RET*制剂抑**。
免疫治疗在晚期NSCLC的研究进展空前迅速，多项重磅研究在本次ASCO大会上报道。继KEYNOTE-024研究后，帕博利珠单抗在更广泛的人群中进行了KEYNOTE-042研究，这一研究结果进一步证实了帕博利珠单抗用于PD-L1高表达人群的疗效，但对于PD-L1低表达或不表达的患者，免疫联合治疗可能是更好的选择。目前已经有多项免疫联合化疗的临床试验报道，包括KEYNOTE189，IMpower150，KEYNOTE-407和IMpower131，这些研究均取得了阳性的结果，同时也从侧面印证了化疗在晚期NSCLC患者的治疗中仍不可或缺。CheckMate 227研究结果显示，TMB是新的有潜力的免疫疗效预测标志物，值得进一步探索。另外值得一提的是，免疫治疗联合小分子TKI成为新的热点，在今年的ASCO会议上报道了几项研究探索，如Avelumab + lorlatinib用于ALK阳性的NSCLC，此外阿帕替尼联合抗PD-1单抗的治疗研究也正在开展。
2. 早期NSCLC——免疫治疗带来新希望
PACIFIC研究证实，Durvalumab用于接受过放化疗后的III期NSCLC患者维持治疗，相比于安慰剂显著延长PFS。此外2017年ASCO的一项研究显示，纳武利尤单抗用于可切除早期NSCLC新辅助治疗可以取得较好的疗效。这两项研究提示，放疗可能会通过远隔效应增强免疫治疗疗效。
3. SCLC和胸膜间皮瘤——免疫治疗崭露头角
目前，在SCLC肺癌中已经进行了多项免疫治疗的探索，如帕博利珠单抗治疗晚期SCLC的II期KEYNOTE-158研究和纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗晚期SCLC的I/II期CheckMate 032研究，均显示出一定的疗效。此外，Atezolizumab用于晚期SCLC一线维持治疗的IMpower133研究也报道称取得了阳性的PFS和OS。初步的研究结果提示，免疫治疗在SCLC中可能有一定的作用，后续尚需进行PD-L1和TMB等疗效标志物的探索。同时，在局限期SCLC中，免疫治疗联合根治性放化疗的STIMULI研究正在进行，期待研究结果。在胸膜间皮瘤中，今年的ASCO年会上报道了Durvalumab联合一线化疗用于胸膜间皮瘤的II期DREAM研究，初步的研究结果达到预期终点，6个月的PFS率为65%，mPFS为7.3个月。
最后，O'Byrne教授展望了肺癌未来治疗的方向：1.免疫联合化疗将会引领早期和局部晚期，驱动基因野生型患者的治疗的变革，可能会显著增加这类患者的治愈率。2.针对驱动基因的靶向治疗在III期NSCLC患者中的应用需要更多的探索，鉴于EGFR/ALK TKI可以显著延长晚期NSCLC患者的总生存，需要进行相应的临床研究评估EGFR/ALK TKI对比传统放化疗。3. 为了进一步提高免疫治疗联合靶向治疗用于肺癌和胸膜间皮瘤患者的疗效，可以进一步探索新的联合方案，包括考虑放疗增敏免疫治疗。
生物标志物及临床应用
美国科罗拉多大学 Fred R. Hirsch教授
生物标志物检测已经成为NSCLC诊疗中不可或缺的一部分，Hirsch教授主要从靶向治疗和免疫治疗两个方面接受目前NSCLC患者中的生物标志物。
1. 靶向治疗生物标志物
目前，已经获批相应靶向治疗药物的治疗靶点包括EGFR，ALK，ROS1和BRAF，推荐对这些基因变异进行常规检测。同时，一些新兴的治疗靶点也推荐进行检测，包括MET，RET，HER2，KRAS和NTRAK。关于靶向治疗靶点的检测，目前面临的挑战主要包括：肿瘤/突变的异质性；液体活检的敏感性（血液或尿液）；如何动态检测治疗疗效；获得性耐药机制的探寻。
2. 免疫治疗生物标志物
目前的众多研究结果证实PD-L1 IHC检测可以预测免疫治疗的疗效。但是部分PD-L1 阴性的患者也可以从免疫治疗中获益，我们需要进一步探寻其中的机制，如肿瘤异质性？同时，TMB显示在免疫治疗疗效预测中显示出有前景的结果，但是TMB检测仍有待标准化和更多研究的验证。此外，还有很多正在探索中的免疫治疗疗效预测标志物，目前尚未进入临床应用。多个标志物的联合检测可能是未来的方向。
第二篇章：免疫治疗
非小细胞肺癌PD-1/PD-L1*制剂抑**单药的治疗策略
上海胸科医院 韩宝惠教授
肺癌已经成为免疫治疗临床试验的最热门战场，无论国际国内，多个免疫治疗药物都在肺癌中开展了相应的研究。韩教授主要从以下4个方面展开介绍：
1. NSCLC免疫治疗，起源于二线
基于CheckMate017，CheckMate057，KEYNOTE-010和OAK研究，目前已经有三个免疫检查点*制剂抑**获批用于晚期NSCLC二线治疗：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和Atezolizumab，上述研究均显示免疫治疗对比二线多西他赛化疗，可显著延长患者的OS，值得一提的是，第一个以中国人群为主的免疫治疗研究CheckMate078结果公布，显示出与全球研究相似的结果，基于这一研究结果，纳武利尤单抗在中国获批上市，使得中国晚期NSCLC二线治疗正式进入免疫治疗时代。
2. 从二线到一线
2016年ESMO大会上，两个设计相似的研究KEYNOTE-024和CheckMate-026报道了完全不同的结果。KEYNOTE-024研究的成功挑战了一线化疗的地位，虽然CheckMate-026研究的主要结果并未观察到阳性结果，但后续的探索性分析提示，TMB有望成为新的疗效预测标志物。
3. 从PS 0-1分到PS>=2
II期研究CheckMate171评估纳武利尤单抗用于IIIB/IV期既往接受过>=1线治疗的肺鳞癌晚期，其中包括年龄>=70岁和ECOG PS 2分的患者。结果显示，ECOG PS 2分的患者，接受纳武利尤单抗单药治疗也可以取得较好的疗效，mOS为5.4个月，3个月和6个月的OS率分别为65%和46%。此外，另一项全球III期研究正在开展，评估Atezolizumab用于初治IIIB/IV期因为PS评分较差（2-3分），无法耐受含铂双药化疗的患者。
4. 从NSCLC到SCLC
目前，在SCLC患者中已经开展了多项免疫治疗临床研究。一项II期研究评估了帕博利珠单抗用于广泛期SCLC维持治疗的疗效，研究入组了既往接受过过4-6个周期EP/EC化疗后取得CR，PR或SD的患者，给予帕博利珠单抗维持治疗，但研究未达到主要终点，mPFS为1.4个月，6个月PFS率为21%。另一项研究CheckMate032研究评估了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗晚期SCLC的疗效，显示出有前景的治疗疗效，基于这一研究结果，NCCN指南推荐纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗用于一线治疗耐药的SCLC。此外，对该研究的探索性分析显示，高TMB的患者ORR显著优于TMB低或中等的患者。
最后，韩教授总结道，免疫治疗需要个体化，应该基于肿瘤组织的检测，将患者分为免疫炎症型、豁免型和沙漠型，对于不同类型的患者给予个体化的免疫治疗。
非小细胞肺癌免疫治疗标志物：PD-L1、TMB或其它？
中国医学科学院肿瘤医院 王洁教授
虽然免疫治疗是目前的研究热点，但总体而言，免疫治疗单药总体的响应率偏低，如何提高免疫治疗响应率是我们需要思考的问题。王教授主要从以下3方面展开介绍：
1. 如何筛选免疫治疗有效人群？
目前，PD-L1是比较公认的疗效预测标志物，但仍然存在以下局限性：PD-L1阴性的患者也有可能对免疫治疗有效；不同PD-L1抗体检测的结果存在一定的差异；同一瘤体内存在PD-L1表达异质性；来自纳武利单抗的临床研究汇总分析显示PD-L1表达呈现动态变化。除PD-L1表达外，TMB在免疫治疗的疗效预测上显示出一定的应用前景。其他与免疫治疗疗效相关的免疫预测标志物还包括：MSI-H/dMMR、DDR变异、TP53/KRAS变异等。
2. 如何筛选不适宜免疫治疗人群？
研究显示JAK1/2、B2M突变是免疫治疗的获得性耐药机制；MDM2家族扩增、DNMT3A突变、11q13染色体扩增易发生肿瘤免疫治疗后的超进展。
3. 液体活检如何指导免疫治疗？
研究发现，ctDNA突变数目与免疫治疗的疗效相关，此外ctDNA绝对量的变化也可以预测免疫治疗的早期疗效，研观察到有疗效的患者在一开始会出现ctDNA量升高，可能的机制是肿瘤细胞凋亡后释放入血的ctDNA短暂性升高。此外，免疫治疗后外周血中PD-1+的CD8 T细胞的增殖也与免疫治疗的疗效相关。同时，外周血ctDNA还可以用于TMB检测（bTMB），bTMB与TMB具有较好的相关性研究显示bTMB可以预测Atezolizumab的疗效。
最后，王教授总结说，未来应该是整合免疫治疗生物标志物的预测体系，包括：肿瘤抗原（TMB，MSI-H和新抗原）、肿瘤微环境（PD-L1、TIL、LAG-3、IFNγ/细胞因子/趋化因子、MDSC、巨噬细胞、IDO、Treg）和宿主环境（体内细菌微生物、免疫组库）。
免疫联合治疗策略：联合化疗、联合免疫或联合抗血管生成治疗
神奈川癌症中心 Prof. Terufumi Kato
目前，免疫联合治疗在晚期NSCLC患者中已经进行了多项研究，主要分为3个系列：KEYNOTE系列（KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究）、IMpower系列（IMpower131和150研究）和CheckMate系列（CheckMate227研究），Kato教授分别介绍了这些研究进展。基于目前免疫治疗的研究进展，对于不同PD-L1表达状态的患者，可以进行相应的治疗选择：如PD-L1>=50%的患者，可考虑帕博利珠单抗或免疫联合化疗治疗；PD-L1 1-49%的患者，可考虑免疫联合化疗治疗；PD-L1<1%的患者，如果TMB低，可考虑化疗或化疗+免疫，如果TMB高，可考虑免疫联合（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）。
免疫治疗在早期或局部晚期非小细胞肺癌中的应用
中山大学附属肿瘤医院 张兰军教授
张教授主要从以下3个方面介绍了免疫治疗在早期或局部晚期非小细胞肺癌中的应用。
1. 免疫治疗用于早期或局部晚期NSCLC的新辅助/辅助治疗
目前，在I-IIIA期NSCLC患者中，进行了多项IO研究，如对于可手术的I-II期患者，给予新辅助化疗后进行手术切除，再接受Atezolizumab辅助治疗12个月；或患者直接接受手术，辅助化疗后给予Atezolizumab辅助治疗（IMpower010研究），帕博利珠单抗辅助治疗（KEYNOTE-091研究），Durvalumab辅助治疗。此外，参加ALCHEMIST研究筛查的患者中，若不符合靶向治疗要求，可在辅助化疗+/-放疗后接受纳武利尤单抗治疗。
2. 在不可切除的早期或局部晚期NSCLC中进行的IO研究
在不可手术的IIIA期患者中，患者再接受同步放化疗后给予Durvalumab维持治疗的PACIFIC研究已经公布，并取得非常好的阳性结果。此外，在IIIB期患者中，也开展了一些免疫治疗的探索，如NICOLAS研究中，患者接受纳武利尤单抗联合放化疗，再给予纳武利尤单抗维持治疗。
3. 在可切除的早期或局部晚期NSCLC中正在进行的IO研究
CheckMate159研究入组可切除的I（>2cm）/II/IIIA期NSCLC，给予纳武利尤单抗新辅助治疗后再行手术，初步的结果显示这一模式是安全可行的，且10%的患者取得了PR，85%的患者疾病稳定。CheckMate816研究是一项III期研究，评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗对比化疗用于IB-IIIA期患者的新辅助治疗。ANVIL是一项III期研究，在IB-IIIA期患者中评估了辅助纳武利尤单抗对比化疗。LCMC3研究是一项单臂的II期研究，在初治可切除的IB-IIIA期患者中评估Atezolizumab用于新辅助和辅助治疗。
相比于免疫治疗在晚期NSCLC患者中的探索，在早期NSCLC患者中，免疫治疗彩刚刚起步，初步的研究结果显示，免疫治疗用于早期或局部晚期NSCLC患者是安全有效的。但同时，我们仍面临着众多未知：如新辅助或辅助免疫治疗能不能带来获益，IO联合化疗或联合IO是否优于IO单药，IO用于早期患者是否可以增加治愈率？期待后续更多研究的报道。
免疫治疗的疗效评估及监测
陆军军医大学新桥医院 朱波教授
目前，免疫单药或联合治疗已经在NSCLC患者中进行了大量的探索，从早期患者的新辅助治疗到晚期患者的一线二线治疗。从目前的研究数据观察到免疫治疗的几大临床现象：中位起效时间约为2.3个月，存在假性进展，超进展和致命性的毒性，耐药和疗效异质性。目前，对于免疫治疗的疗效评价，主要包括两大方向，第一是影像学层面的评估；第二是细胞层面的评估，如肿瘤微环境和循环。
1. 影像学评估：免疫治疗可能会出现非典型的反应模式，如假性进展和分离性疾病（Dissociated disease），因此，在RECIST评价标准的基础上，出现了改良的irRECIST和iRECIST标准。
2. 循环的疗效预测标志物：如LDH，ctDNA浓度，外周血中免疫细胞计数和免疫细胞表型，循环治疗细胞等。
3. 治疗微环境中的疗效预测标志物：包括CD8+T细胞浸润，免疫图谱，肿瘤微环境中的细胞组成等。
免疫治疗毒副反应的处理
山东省肿瘤医院 王哲海教授
王教授主要从以下3个方面展开介绍：
1. 免疫相关不良事件（irAE）产生的机制：正常情况下，免疫清除和免疫逃逸处于相对平衡的状态，当给予免疫检查点*制剂抑**治疗后，会打破这一平衡，可能引发全身不同部位的irAE。
2. 常见的irAE的类型和特征：irAE可分为器官特异性的irAE（如结肠炎，感言，肺炎，甲状腺功能减退等），一般AE（如乏力、腹泻和皮疹）以及其他因为系统性炎症，尤其是肌肉骨骼问题导致的AE。
3. irAE的处理建议：无论毒性类型如何，对临床医生处理毒性的总体建议如下：患者及家属在治疗前、治疗随访过程中，应该及时得到最新的有关免疫治疗机制、可能发生的irAEs的教育；对治疗相关新的症状保持高度怀疑态度；一般而言，除某些神经、血液和心*毒脏**性之外，其他1度毒性时ICPi应该密切监视下继续；大多数2度毒性时应暂停ICPis，待症状和／或实验室检查恢复到≤1度时再恢复应用。可以应用皮质类固醇激素(强的松初始剂量0.5-1 mg/kg/d)；3度毒性时暂停ICPis，初始给以大剂量皮质类固醇激素 (强的松1 to 2 mg/kg/d 或甲基强的松龙 IV 1- 2 mg/kg/d)。皮质类固醇激素至少经过4-6周逐渐停药。如果在48-72小时内症状未改善，对某些毒性可以应用infliximab；症状和／或实验室检查恢复到≤1度时，可以再次应用ICPis，但需警惕尤其以往早期发生irAEs的患者。不建议进行剂量调整；一般而言，除内分泌病能够通过激素替代控制外，其他4度毒性时需要永久停用ICPis。
分会场实况
下午的分会场分别就“EGFR/ALK/ROS阳性的NSCLC治疗”、“抗血管生成和化疗”、“早期及局部晚期肺癌”、“精准医学中生物标志物的检测”等专题展开主题报告。一天的会议干货满满，内容覆盖胸部肿瘤诊疗领域的基础和临床研究热点，在多个学术热点问题上展开多视角、多学科的深入交流和探讨。
闭幕式
会议最后，王洁教授发表感言：“虽然第三届肺癌精准治疗论坛已经完美落幕，但肺癌人对精准治疗的探索不会停止。10多年来，中国肺癌研究者一直在勇于探索，不断前行，可以说，这是一个充满激情的团队。今天，我们又站在了新的起点、重新起航，因为免疫治疗给我们提供了新的空间。相信未来，在精准的探索上我们会继续不屑努力，发出更多的中国好声音。也期望肺癌精准治疗论坛未来会越办越好。本次大会主席周彩存教授也发表总结陈词：“一天的会议持续时间非常长，内容非常丰盛，可谓干货满满。但所有的精彩的报告和讨论，离不开各位讲者的精心准备以及所有参会专家的支持，大家能够坚持到最后，也足见本次论坛内容的精准。此外，在本次肺癌精准治疗论坛之际，CSCO非小细胞肺癌专业委员会也正式成立，期望在新的起点上，肺癌的精准诊疗能真正覆盖全国，仍更多患者获益。
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