五四运动后的中国近代社会，文化开始发生重大变化，尤其是民族文化思潮和非宗教运动的蓬勃兴起。对当时中国国内的各教会学校以猛烈的冲击，“中国化”和“本色化”浪潮也在教会及各教会学校中相继开展起来，特别是20世纪20年代中期开始的收回教权运动，对教会学校的教学内容和教学方式都产生了很大的影响。教会学校不能再像以往那样将中文和中国文化教育看似无足轻重或可有可无的了。这时的圣约翰大学并没有恪守原有的办学宗旨，而是力求适应时代所需。
1922年，卜校长邀请著名教育家黄炎培来校考察教学状况。黄炎培认为圣约翰大学的“中文改进之计，事不可缓”。由是，圣约翰大学“广延四方博闻之士，讲诵旧贯。凡所兴革：有改良教授法，变更课程，改易教材，增多大学国学学分，添购图书，注重课外作业，六事。”在这个基础上，圣约翰大学在中国文化教育方面进一步推行改革措施，突出地表现为国文课程中，添设了模范文语法、文法修辞概要、文字学大纲、阅书质疑等科目。大学部则采用学分制，国文占16学分，修习不及格的学生，只能作特别生，不能获得学士学位。同时还新聘请了一些国文教员。
圣约翰从原来不教中国史，只教美国史和英国史，变成了新教师讲中国史，讲到中国名人、著名的政治家、军事将领以及爱国志士时，学生们听得都很激动。据一些校友回忆当时的学校聘请了新教师多人以取代守旧的教师。中文课改由一位留日归国的学者讲授，“我记得他用的教学法，对我们来说是崭新的，他不要求我们阅读和背诵经书，而是按不同题材，有的根据经书中的引文，有的根据时事，进行讲课。”这举措受到了学生们的普遍欢迎。学生对新教师们极感兴趣，着实还有些入迷；新教师们也彻底改革了教学方法。
到了20世纪30年代以后，圣约翰大学也一再强调进入大学的学生必须通过规定的中国文化考试，如1939年圣约翰大学的招生委员会和课程委员会都对大学生入校和在读期的中国文化知识水平有严格的规定。规定华侨和外国学生入学中文考试不及格，入学后必须补习，应用和阅读中文的能力不得低于2000个词语，否则不能取得学位。
即便如此，圣约翰大学在大学阶段并没有像30年代以往那样对国文或国学的教学只是应付，并无实质性与相应范围和数量的国文或国学课程的开设哦呜。从1938至1942年的圣约翰大学课程表中不难发现，中国文学系共设课程36门，除去国文作文、大一国文、补习国文、大二国文、应用文和高级国文外，具体介绍中国文化知识的课程就有30门。
1932年初，因为松淞抗战爆发，学生人数减少，学校预算亏损，曾由校友会建立维持基金，由校友们捐款补助学校三年（1932-1935年）每年11000元。1935年美丰银行破产，因学校大部分的活期存款都在那里，仅得收回30%。以致要借债维持。再次依靠校友会继续补助三年（1935—1938年），又由于学生人数增加，多收了学费，才得以偿还债务。
不过，1936年圣约翰大学开始招收女生，成为男女合校。这个突变源自1929年南京国民*党**政府的命令，该令要所有各级教会学校和其他私立学校向教育部立案注册，同时还规定已注册的大学不得招收未注册中学的毕业生。可当时设立在发租界内的圣约翰大学和圣玛利亚女中却顶着不注册。
到1936年，有12个圣玛利亚女中毕业生想升学，被其他大学（包括已注册的教会大学）拒收，就要圣约翰大学招收她们，她们的到来让这个没有女生宿舍的圣约翰大学变成了男女合校。难怪从沦陷的香港返沪的张爱玲也想要进入圣约翰大学的中文系呢。
不过，圣约翰大学不仅将西方先进的科学文化知识传向中国，还最早将近代体育引入校园，所涉及的体育项目包括田径、足球、篮球、排球、网球、棒球、乒乓球、羽毛球、体操、游泳等，几乎囊括了当时所有的运动门类。
早在19世纪末，圣约翰书院（圣约翰大学前身）就将军操定为必修科目，组织了学生军，规定每日清晨必须出操，每周还要举行两次会操。清政府还曾派员亲临学校检阅，拨赠旧式后膛枪二百支用于训练。1898年，学校专门成立了体育会，负责开展各类体育活动，举办班际比赛。
1890年5月，圣约翰书院举办了以田径项目为主的第一届运动会，此后每年的春秋两季都举行田径运动会，此举开创了中国近代体育运动会的先河。1901年，学校又组建了足球对。虽然当时的队员还都拖着长辫，但这支人称“约翰辫子军”的球队成为国内第一支近代意义的足球队。
圣约翰的学生中有不少是归国华侨，教师中也不乏金发碧眼的外国人，他们将许多流行于西方的体育项目带进了校园。除了一些常见的运动外，拳击、赛船、越野跑、击剑、骑马、垒球、美式足球（橄榄球）等运动项目都在圣约翰大学内蓬勃开展，各种体育团队也层出不穷，如“飞梭”羽毛球队、“接不稳”垒球队等。
1910年中国第一届运动会的田径比赛中，圣约翰大学队一举夺魁。1913年2月的马尼拉第一届远东运动会上，中国田径队26名选手所获得的36分中，有26分是由5名圣约翰大学学生夺取的。圣约翰的许多学生还代表中国参加了世界赛事。1924年的留美学生黄景康就作为中华网球队的三名成员之一，第一次代表中国出征戴维斯杯。
随着体育活动的日益普及，圣约翰大学的各类运动队还逐步跻身上海的外侨体育比赛行列。“飞梭”羽毛球队就曾在上海羽毛球甲级联赛中，击败过英侨、法侨等多支球队取得锦标。1926年，由华侨学生为主组织的圣约翰的“中华队”，在三名美籍教师的指导下，一举夺得上海橄榄球联赛的冠军。
为了积极鼓励学生参加体育运动，校方专设优胜奖，褒奖那些在校内比赛获胜的学生，给予校队运动员以特殊的伙食待遇。每当学校运动队在校外竞赛中载誉归来，校园就会燃放鞭炮以示庆贺。此外，一份以报道校内外体育消息为主的刊物《约大体育》，也深受师生们的欢迎。
正如林语堂先生所言“我仍觉圣约翰大学对于我有一特别影响，令我将来的发展有很深的感力的，即是它教我对于西洋文明和普通的生活具有基本的同情。”圣约翰大学的教育宗旨在于造就学生为完全国民。使之以国利民为前提，以克己自治为本领。因此它的毕业生意志必高，见识必广。人是有灵性的动物，如果做一件事情，可以得到心灵上的愉悦是一种对于生命价值的最好诠释。
1920年在圣约翰肄业或毕业后在国外获得学位者，达120人之多。1928年约有400名圣约翰学生在美国学习进修，而该年圣约翰有548名学生，即约占全校四分之一的学生，申请到美国留学。据1926年的不完全数据统计，圣约翰的毕业生在当时政府任职的有43人，其中内阁部长级的7人，局长级16人，外交官6人，铁路官员14人；在商界任职的共158人，其中当经理的有24人，当各种买办的有107人，在银行界任职的有27人；此外，在教育界任职的共有72人，其中大学校长2人，大学教员65人，中学校长5人。这个统计表明，在商界服务的毕业生是多数，占到58%。似乎卜舫济校长的“中国觉醒”已经到来了。
圣约翰大学造就了一批适应中国社会转型、与西方利益紧密联系的新式人才，为西方文明在中国的传递，以及中国教育的近代化和中国社会的转型做出了突出的贡献。从一开始的教会学校，在客观上刺激中国文化新生的同时，它也试图用基督教信仰去冲击甚至铲断中国大地文化之根。圣约翰大学虽说是美国自由主义教育在中国的一个典型体现。
与同时代的国内大学相比，圣约翰得益于当时的中国政府对外人办学的放任自流的政策，因而得以独立于中国教育体系之外自由发展。它较早的成立，在20世纪初就已经具备良好的教育基础，并拥有自成一体的学校系统以保证优质生源。
同时，圣约翰具有雄厚的经济实力，差会资助、校友捐赠以及巨额学费收入，保证学校有充足的财力加强管理、延聘高质量师资、添置先进教学设备等。学校的课程设置、教学方法的采用均领先于国内其他大学，而向美国大学靠拢。正当国内大学由于军阀混战、经济拮据等状况无法安心办学，并为争取学校的独立办学权力而斗争之时，圣约翰则利用其得天独厚的条件获得了长足的发展，成为在当时中国享有盛誉的高等学府。
圣约翰大学的校训“学而不思则罔，思而不学则殆”告诉人们“所谓大学之道，在明明德，在亲民，在止于至善”。这里的自由的学风，启了人生的广阔视野，让一群学子们从传统的中国社会迈入了彩色变幻的西方文化，局限被打开了，眼界被放宽了，也让人们领悟到：一个人只要努力，人生就会有无限的可能，而生命的本色就应该是充实的丰富。
