ALG-000184 是 Aligos Therapeutics 开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款泛基因型II类衣壳组装调节剂（CAM）ALG-001075 的前药。
CAM被认为有两种作用机制(MoA)。初级MoA影响pgRNA封装从而抑制HBV DNA/RNA复制，这在接受 ALG-000184 用药的慢乙肝受试者中得到证实。次级MoA，发生在较高的浓度，调节cccDNA的建立和补充，导致 HBsAg 的降低，迄今为止 ALG-000184 尚未报道过这种作用。
ALG-000184-201研究是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究。在健康志愿者(HVs)中，单次剂量高达500毫克和多次剂量高达250毫克对线性PK耐受良好(Gane E.， HBV TAG和APASL 2021)。在治疗未经治慢乙肝受试者中，每天口服10-100mg ALG-000184 28天，耐受性良好，具有线性PK，且与DNA/RNA的显著降低有关，而与HBeAg状态或剂量无关(Yuen MF, EASL 2022)。
表现出次级MoA所需的血浆暴露预计将在300毫克剂量水平上实现。在2023年亚太肝病学会年会（APASL2023）上，研究人员描述了治疗28天的300毫克队列数据。另一组持续服用300mg 12周的研究数据将在会议上公布。
10名受试者被随机分配到300mg ALG-000184 组，为期28天，2名受试者被随机分配到安慰剂组。由于Covid-19封控导致数据缺失，随机分配到ALG-000184的2名受试者被替换。受试者为亚洲人，HBeAg阳性，基因型为B或C。平均基线HBV DNA 和 RNA 水平分别为8.4 log10 IU/mL和7.3 log10 copies/mL。
1名受试者最后一次给药8周后出现气胸重度不良事件(AE)，认为不太可能与研究药物有关。没有受试者过早停用研究药物。除4例丙氨酸转氨酶(ALT)升高≥3级，所有因治疗出现事件均为≤2级，独立的ALT Flare Committee 评估其与研究药物毒性无关。
体重调整后PK与HBeAg阴性和健康志愿者组相似。
服用300 mg ALG-000184的受试者在第28天 HBV DNA 和 RNA 水平分别平均下降 4.0 log10 IU/mL 和 2.6 log10 copies/mL。接受ALG-000184 治疗的7名受试者中，有3名HBsAg下降0.2 log10 IU/mL (0.23-0.78 log10 IU/mL)。1名接受ALG-000184的受试者在整个研究过程中HBsAg都无法量化。此外，在先前的100 mg队列中，1名HBeAg阳性受试者的血浆暴露量相当于300 mg剂量水平，HBsAg下降了0.5 log10 IU/mL。
研究认为，在未经治 HBeAg 阳性慢乙肝受试者中，300mg ALG-000184持续28天耐受性良好，表现出可预测的PK，并导致HBV DNA和RNA快速大幅下降。值得注意的是，该队列中7名可评估受试者中有3人的HBsAg下降高达0.78 log10 IU/mL。这些数据表明ALG-000184可以参与II类CAM 的次级作用机制(MoA)。评估更长时间用药的300mg队列正在计划或进行中。
来源：肝脏时间（HeparSpace）