一种直接针对HBV，另一种不直接针对HBV，是通过调动或唤醒免疫细胞来清除HBV
直接作用于乙肝病毒生命周期更多步骤抗病毒药物（DAA）和新型免疫调节剂（以激活或增强免疫）是开发慢性乙肝创新药的两个大方向。其中，PD-1/PD-L1就属于新型免疫调节剂，这个方向的药物开发也得到更多临床医生的认可。
乙肝新药研发两方向，DAA和新型免疫调节剂，开发侧重于有所不同
歌礼生物制药公司的ASC22 (Envafolimab) ，是一种针对PD-L1采用皮下给药的单克隆抗体。在其2a期单剂量递增临床研究中，研究人员对三种皮下给药剂量（分别是0.3mg/kg、1.0mg/kg和 2.5mg/kg，一剂3名受试者）进行了为期12周的随访，研究目的是探索 ASC22在慢性乙肝受试者中的安全性和初步疗效。
结果表明，有效性方面——单剂量给药后，乙肝表面抗原（HBsAg）水平呈剂量依赖性从 0.08下降至 1.2 log IU/mL；安全性方面——仅报告1级不良反应，且耐受性良好（试验数据和结论来自：歌礼制药以往已公布进展）。
开发PD-1单克隆抗体用于临床概念验证评价其对乙肝的有效性，源自于在早期研究人员在动物实验中关注到的相关免疫反应。比如，在转基因小鼠模型实验中，HBV特异性T细胞在接触肝HBV抗原后迅速产生 IFN-γ。CTL上PD-1表达的增加会抑制 IFN-γ产生。使用抗PD-1抗体治疗后，IFN-γ产生的抑制出现延迟，更重要的是，还观察到产生IFN-γ的T细胞增殖。
除 T细胞上PD-1的上调外，还观察到慢乙肝肝细胞上PD-L1的上调并可能导致T细胞衰竭。然而，PD-L1在非病毒性肝炎和其他炎症性疾病中也会增加，这使得很难预测PD-L1是否与T细胞耗竭有关，或者它是否是控制炎症的反作用稳态机制。
T细胞耗竭，不仅是PD-1/PD-L1过度表达结果，其他的*制剂抑**也可能协同作用导致T细胞功能障碍。因此，针对上述相互作用途径的组合疗法，可能有助于恢复T细胞功能。此外，我们还需要简单介绍CTLA-4检查点*制剂抑**，和PD-1相似，CTLA-4在T细胞表面表达。它通过直接抑制TCR信号或阻断B7（CD28 的靶标）来抑制T细胞的激活。
在慢性HBV感染期间，T细胞上的CTLA-4 表达以及其他导致T细胞耗竭的抑制性分子增加。基于上述发现，PD-L1单克隆抗体和CTLA-4检查点*制剂抑**都是用于开发乙肝新型免疫调节剂的方向。
小番健康结语：如开篇所介绍，我们一般可以把乙肝创新药开发分成两个大方向，一个是开发针对HBV生命周期不同步骤的新药，比如病毒进入*制剂抑**、衣壳*制剂抑**、乙肝表面抗原*制剂抑**等，另一个方向是提高宿主的先天免疫反应，如Toll样受体激动剂，或者是改善宿主适应性免疫，比如检查点*制剂抑**或治疗性乙肝疫苗。
以上这些药物靶点所产生的研究药物，多数仍然处在临床前或临床开发阶段，相对较高的乙肝表面抗原清除率是评价这些研究药物有效性的重要考量。