在全球慢性乙肝新药研发中，小核酸药物脱颖而出，包括人们熟知的小干扰RNA（siRNA）、反义寡核酸（ASO）都是小核酸药物。前面我们也曾简单介绍过，siRNA和ASO作用机制比较近似，接下来我们谈谈全球siRNA分子候选乙肝新药开发进展。
乙肝药物开发前沿技术，siRNA分子ARC-520，科学家早期探索
这是一种采用基因沉默疗法开发药物的研发技术，最早使用该技术并产生候选药物进入临床研究的是箭头制药公司（Arrowhead Pharmaceutical）的ARC-520。ARC-520与胆固醇结合以增强向肝细胞递送。它与肝脏靶向的动态多偶联物（DPC）共注射。DPC是一种基于聚合物的系统，使用蜂毒肽样肽帮助内体逃逸和siRNA向肝细胞的细胞质递送。
在早期的临床前黑猩猩动物实验中，动物最初每日口服核苷类治疗8至24周，然后每4周联合注射，共治疗24至48周。结果表明，在使用核苷类治疗的乙肝e抗原阳性黑猩猩中，HBVDNA水平下降了4.0 ± 0.2 log10。第一次注射ARC-520时，HBVDNA进一步下降了1.3 ± 0.1 log10。
研究人员还观察到有趣的进展，与乙肝e抗原阴性黑猩猩相比，乙肝e抗原阳性黑猩猩的乙肝表面抗原（HBsAg）下降更为明显。ARC-520，未能够降低乙肝e抗原阴性受试者中的乙肝表面抗原水平，主要是由于整合DNA编码的mRNA中ARC-520靶位点丢失。
此后，Arrowhead公司开发了第二代siRNA分子，其中包括DR1-DR2区域上游的靶位点。通过这种siRNA修饰后，观察到第二代siRNA无论在乙肝e抗原阳性或阴性黑猩猩中，两者的HBsAg下降程度均相似。第二代siRNA还在人体中进行评估，研究人员对已使用核苷类药物的慢乙肝受试者，提供改良后的siRNA分子。结果表明，在前8天观察到HBsAg急剧下降，在最大剂量为4mg/kg的队列中，观察到最大下降幅度为0.3 log10。
和第一代siRNA不同之处在于，第二代siRNA似乎不会受到乙肝e抗原状态变化而影响对HBsAg的整体调降作用。在接受4mg/kg剂量的乙肝e抗原阳性和阴性NUC队列中，均观察到对乙肝核心抗原（HBcrAg）0.9 log10的平均调降幅度。
对初治队列中的3名乙肝e抗原阳性受试者和5名乙肝e抗原阴性受试者进行了扩展研究，他们接受了13剂 ARC-520 (4 mg/kg) 和 NUC，持续28.9至30.4个月，结果表明，导致进一步调降了乙肝e抗原阳性和阴性受试者的所有HBV参数，包括HBVRNA、HBsAg和HBcrAg。有1名乙肝e抗原阳性受试者和1名乙肝e抗原阴性受试者发生了HBsAg 血清学转换。在3名乙肝e抗原阳性受试者中，观察到2名发生了HBeAg 血清学转换。
小番健康结语：新药研发需要一个长久过程，人们总在说从0-1，殊不知没有哪位科学家可以随随便便创新，真正的创新往往是需要长时间去验证它优于现有的药物，而且还比较安全可靠。我们以最初的一款siRNA ARC-520举例，它是由箭头制药公司科学家于2011年开发的已失败研究药物。
纵观ARC-520以往研究，都强调了在整合DNA编码的mRNA中包含靶位点的重要性。由于在非人类灵长类动物实验（动物毒理学研究）中，观察到肝毒性致死，箭头制药公司停止了ARC-520的开发。
现如今，基于基因沉默疗法开发乙肝新药的还有JNJ-3989、VIR-2218、AB-729和RG6346，它们都属于RNAi治疗剂。以上有关ARC-520的开发进展已发布在Arrowhead Pharmaceutical。