不是危言耸听，肝癌、宫颈癌、关节炎、糖尿病……要研究这些让人闻之色变的疾病，都离不开MHC。由于高度的多态性和广泛的连锁不平衡，MHC所在的区域是已知的人类染色体中结构最复杂的区域，分析这一区域真正的致病突变难度要比一般的区域大。所以，科技君调研并总结了近年来MHC在疾病研究领域的进展，希望对您有所启发！
MHC是何方神圣？
MHC（Major Histocompatibility Complex）主要组织相容性复合物，在人类中又被称为HLA（Human Leukocyte Antigen），人类白细胞表面抗原，它在人体免疫反应中起到“提呈”抗原的作用，而T细胞则用来识别“提呈”的抗原是敌是友。如果是“友”，大家就友好相处；如果是“敌”，T细胞就是启动免疫反应，消灭外来抗原。在骨髓移植或器官移植中大家常听说配型是否成功，这个配型指的就是HLA配型。如果配型不成功，移植进去的器官就会被当作“敌人”被消灭。
MHC可以理解成装载在细胞表面的“雷达”，如果敌人入侵细胞，“雷达”会把入侵信号传递给T细胞，启动免疫反应。MHC分子主要分为三类（MHC class I/II/III），不同MHC class生成的产物功能不同。
➤MHC一类分子（MHC class I）是分布在普通细胞表面，如果细胞内部出现异常（例如被病毒感染），MHC I类分子会通知*伤杀**T细胞。
➤MHC II类分子（MHC class II）只位于抗原提呈细胞（APC, Antigen Presenting Cell）表面，这类细胞可以发现游离在细胞外面的“敌人”，配合MHC II类分子，将信号传递给辅助T细胞。
➤MHC III类分子（MHC class III）不同于前两类，它主要分泌补体成分（例如C2、C4、B）、细胞因子（例如肿瘤坏死因子TNFα）、热休克蛋白等，前两种是与免疫反应、炎症反应相关。
图1. MHC基因结构
编码MHC相关基因位于6p21.3，包括一系列紧密连锁的基因座，该区域是已知的人类染色体中结构最复杂的区域，主要是由于该区域高度的多态性和广泛的连锁不平衡，分析这一区域真正的致病突变难度要比一般区域大。
科技君调研并总结了近年来MHC在疾病研究领域的进展，共分为6部分为大家呈现：MHC与免疫性疾病、MHC与肿瘤、MHC与感染类疾病、MHC与过敏症、MHC与精神类疾病、MHC与其他类疾病。
一、MHC与免疫性疾病
图2. 自身免疫性疾病就是T细胞将自身抗原误认为“外敌入侵”，“自相残杀”导致的一类疾病
MHC区域与50多种免疫疾病，尤其是自身免疫性疾病相关，例如银屑病、关节炎、I型糖尿病、红斑狼疮、多发性硬化症等。
银屑病
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，临床表现以红斑、鳞屑为主，全身均可发病。约1/3个体会伴随关节炎，被称为银屑病性关节炎。大型GWAS分析在非MHC区域发现35个遗传易感位点，但是与银屑病最相关的位点还是在HLA-C*06:02。研究人员对9,247个欧洲银屑病患者和13,589个正常人的MHC分型数据进行关联分析，发现HLA-C*06:02与疾病风险的关联最显著（p值最低），同时发现了其他MHC区域的风险变异，例如HLA-C*12:03、HLA-B等。此外，银屑病不同亚型（PsA vs. PsC）可能是由HLA-B氨基酸第45位决定的[1]。
曼彻斯特大学研究人员对1,962个银屑病性关节炎患者（PsA）和8,923个健康人的分型数据进行分析，发现3个HLA I基因位点与PsA相关[2]。华大基因和安徽医科大*联学**合对10,689个银屑病患者和9,946个健康人进行MHC区域捕获测序，首次构建迄今为止最完整的中国汉族人群MHC遗传变异数据库，再次验证了HLA-C*06:02与银屑病的相关性，同时还发现了许多新的独立的易感位点，例如HLA-C、HLA-B、HLA-DPB1和BTNL2[3]。
类风湿性关节炎
哈佛医学院的研究人员对5,018个类风湿性关节炎（RA）患者和14,974个对照进行再挖掘，条件关联分析和单体型分析发现，HLA-DRB1三个氨基酸（position 11,71,74）、HLA-B（position 9）和HLA-DPB1（position 9）均位于抗原结合区（groove），这基本解释了MHC区域与RA患病风险之间的关系[4]。
I型糖尿病
HLA区域的变异可以解释一半的I型糖尿病（T1D）遗传风险，HLA-DR与HLA-DQ变异导致的氨基酸变化是其中最具影响力的，对18,832个T1D case/control分析，将关联信号定位在HLA-DQ、HLA-DR的三个氨基酸位置，其中HLA-DR的一个氨基酸与抗原结合groove有关，这是发现的又一个可能与T1D相关的关键蛋白结构变化[5]。
巨细胞动脉炎
巨细胞动脉炎（Giant cell arteritis, GCA）是一种慢性和免疫介导的复杂疾病，主要累及50岁以上患者颈动脉的颅外分支。欧洲研究人员对1,651个GCA患者和15,306个对照样品进行GWAS分析，发现最强关联信号位于HLA区（HLA-DRB1和HLA-DQA1、HLA-B）[6]。
乳糜泻
乳糜泻是一种肠道性疾病，研究人员在HLA-DQA1和HLA-DQB1中发现5个新的关联信号，能够解释18%的遗传风险，加上之前57个已知的非MHC区域，目前已发现的遗传变异可以解释48%的乳糜泻遗传度[7]。
炎症性肠病（IBD）
炎症性肠病（IBD）为累及回肠、直肠、结肠的一种特发性肠道炎症性疾病。临床表现腹泻、腹痛，甚至可有血便。该病包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。加拿大研究人员对32,000多例IBD患者进行MHC分型分析，发现多个与疾病风险相关的HLA位点，其中最显著的是HLA-DRB1*01:03。值得注意的是，HLA II类基因和杂合优势与UC的疾病风险更相关，说明适应性免疫反应在UC发病机制中起到重要作用[8]。
二、MHC与肿瘤
图3. 异常的肿瘤细胞通过MHC I/II类分子将信号传递给*伤杀**T细胞或辅助T细胞
近年来MHC与肿瘤的关系逐渐凸显出来，MHC多态性会影响免疫系统对肿瘤细胞的监控能力。
慢性淋巴细胞白血病
慢性淋巴细胞白血病（CLL）在白人中展现出明显的种族易感性，而对非裔美国人和亚洲人群风险较低。研究人员对3,491个美国白人CLL病人、397个非裔美国CLL病人、90个西班牙裔CLL病人和50,000个正常对照/种族进行分析，发现HLA位点与不同种族CLL易感性有关，也再次验证了HLA-A*02:01和HLA-DRB4*01:01与白种人CLL易感性有关[9]。
食管癌
研究人员对5,000多例食管癌病人进行GWAS分析，发现HLA II区域的一个位点（rs35597309）在群体中表现出最高的关联风险[10]。对937 cases和692 controls进行MHC区域关联分析，发现三个独立的SNP位点（分别位于HLA-DQA1, TRIM27, DPCR1）与食管癌患癌风险高有关[11]。
病毒相关癌症（宫颈癌、肝癌）
许多癌症是与病毒感染有关的，例如宫颈癌部分是由人乳头瘤病毒（HPV）引起的，研究人员第一阶段从信号通路的角度，选取1,034个cases和3,948个controls，分析得到可能与宫颈癌易感性相关的通路，在第二阶段选取616个cases和506个controls进行扩大样品验证，发现12条通路是在两组GWAS数据里均显著，其中10条通路是与MHC有关[12]。复旦大学研究人员对1,161个中国HBV相关肝癌患者和1,353个乙肝对照样品进行分析，发现的易感位点在第二阶段（4,319 cases和4,966 controls）进行扩大样品验证，发现HBV相关肝癌的患癌风险与STAT4和HLA-DQ相关[13]。
参考文献：
[1] Okada Y, Han B, Tsoi L, et al. Fine Mapping Major Histocompatibility Complex Associations in Psoriasis and Its Clinical Subtypes[J]. American Journal of Human Genetics, 2014, 95(2):162-72.
[2] Bowes J, Budu-Aggrey A, Huffmeier U, et al. Dense genotyping of immune-related susceptibility loci reveals new insights into the genetics of psoriatic arthritis.[J]. Nature Communications, 2015, 6(6046).
[3] Zhou F, Cao H, Zuo X, et al. Deep sequencing of the MHC region in the Chinese population contributes to studies of complex disease[J]. Nat Genet. 2016 May 23.
[4] Raychaudhuri S, Sandor C, Stahl E A, et al. Five amino acids in three HLA proteins explain most of the association between MHC and seropositive rheumatoid arthritis.[J]. Nature Genetics, 2012, 44(3):291-6.
[5] Hu X, Deutsch A J, Lenz T L, et al. Additive and interaction effects at three amino acid positions in HLA-DQ and HLA-DR molecules drive type 1 diabetes risk.[J]. Nature Genetics, 2015, 47(8):898-905.
[6] Martínez-Berriochoa A, Unzurrunzaga A, Hidalgo-Conde A, et al. A Large-Scale Genetic Analysis Reveals a Strong Contribution of the HLA Class II Region to Giant Cell Arteritis Susceptibility[J]. American Journal of Human Genetics, 2015, 96(4):565-80.
[7] Gutierrez-Achury J, Zhernakova A, Pulit S L, et al. Fine mapping in the MHC region accounts for 18% additional genetic risk for celiac disease[J]. Nature Genetics, 2015, 47(6):577-8.
[8] Goyette P, Boucher G, Mallon D, et al. High-density mapping of the MHC identifies a shared role for HLA-DRB1*01:03 in inflammatory bowel diseases and heterozygous advantage in ulcerative colitis[J].Nature Genetics, 2015, 47(2):172-9.
[9] Gragert L, Fingerson S, Albrecht M, et al. Fine-mapping of HLA associations with chronic lymphocytic leukemia in US populations.[J]. Blood, 2014, 124(17):2657-65.
[10] Wu C, Wang Z, Song X, et al. Joint analysis of three genome-wide association studies of esophageal squamous cell carcinoma in Chinese populations.[J]. Nature Genetics, 2014, 46(9):1001-6.
[11] Shen F F, Yue W B, Zhou F Y, et al. Variations in the MHC region confer risk to esophageal squamous cell carcinoma on the subjects from high-incidence area in northern China.[J]. Plos One, 2014, 9(3):e90438-e90438.
[12] Chen D, Enroth S, Ivansson E, et al. Pathway analysis of cervical cancer genome-wide association study highlights the MHC region and pathways involved in response to infection.[J]. Human Molecular Genetics, 2014, 23(22):6047-60.
[13] Jiang D K, Sun J, Cao G, et al. Genetic variants in STAT4 and HLA-DQ genes confer risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.[J]. Nature Genetics, 2013, 45(1):72-5.