直播回顾 | 突破交互瓶颈，加速创新药物PCC推进临床研究
来源：博药
众所周知，药物研发周期较为漫长。从药物发现到毒理研究，临床研究，上市申请提交，上市；传统药物研发周期长（10到15年）、投入高（10亿到20亿美元）、成功率低，往往需要先对数万个分子进行测试筛选，最后只有少数几个分子能推进到临床研究。
鉴于目前国内各药企靶点的同质化严重，创新药企都希望尽可能加快药物开发进程，从而能够从众多同靶点药物中脱颖而出、抢占市场先机。但从药物研发的科学性角度来看，能够在主观层面缩短其研发进程的阶段主要在临床前研究。
博腾股份针对制药行业痛点及热点，率先布局了快速交付团队，聚焦在药化晚期，PCC（临床前候选化合物）到毒理批次，以加速药物研发早期进程，为药物上市赢取大量时间。博腾股份快速交付团队负责人进行了《突破交付瓶颈，加速创新药物PCC推进临床研究》为主题的直播讲座，以期给读者提供清晰的研发思路，从而加快药物IND申报速度。
以下内容节选自当日直播实况，阅读时间约8分钟。
01
药物研发的全生命周期
图片来源：博腾股份讲师PPT
API里程碑
早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。 比如，近年来阿尔兹海默症药物的研发，众多跨国药企投入巨额资金用于新药研发，然而将近十年的研究，仍仅Biogen的Aduhelm“备受争议”获批上市。 其实到目前为止，阿尔茨海默病到底是如何发生的？ 它的发病机制是什么、致病机理是什么仍无法明确。 因此，生物科技技术还需要进一步地 发展，需要彻底搞清楚致病原因，才能为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。
疾病及靶点选定之后，我们要开始选择先导化合物。为了提高效率，目前的主流的方法是使用组合化学的概念，通过高通量筛选，在极短的时间之内，把成千上万个毫克级的化合物制备出来，然后去做生物测试，有活性的化合物就到了先导化合物的优化阶段。
PCC（临床前先导化合物）
临床前预毒理阶段先导化合物需求量克级，十克级，百克级不等，和药物的剂量有关。主要内容包括初步的盐型晶型研究，溶解性，溶出度，生物利用度和药代等方面的研究，同时有两周的预毒理实验。
如果上述研究数据满足一定要求后，研究就进入到下一个阶段：临床候选化合物的选定（GLP毒理研究）。主要内容：预制剂的研究；盐型，晶型的筛选，确定最稳定晶型；四周的GLP毒理研究;IND准备。临床候选化合物需求量百克级到几公斤不等。所需花费大约3～6年时间。
IND&NDA
如果上述研究数据满足一定要求后，研发就从临床前研究进入临床研究。此时研制出的API将用于人体实验中，所以原料药的特定几步需在GMP条件下生产。
在临床试验阶段，化合物的数量减少到5～10个，需求量是几公斤到几百公斤不等，总体上研发时间需要6～7年。到了三期临床最后阶段制药公司只会推出一个化合物去申报上市，可谓是万里挑一。
快速交付项目主要集中在药化晚期，PCC毒理批次的原料药，中间体的制备合成，在这一阶段，可以在化合物制备合成进行优化和加速。值得一提这一阶段项目数量非常巨大，但是对化合物的质量要求不是太高，需要短时间交付，对时间是非常敏感，针对市场这些项目的需求，博腾股份组建了快速交付团队来承担这一类项目的业务。
2
快速交付服务的范围
快速交付服务的范围主要包括三部分：
1）聚焦药化后期、PCC直至毒理批的化合物快速交付；
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API Non-GMP合成
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中间体和分子砌块合成
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杂质/代谢物/分析对照品合成
2）兼顾临床阶段直至商业化的快速交付；
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高价值RSM制备
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新路线工艺演示批（Demo批）样品准备
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杂质/分析对照品合成
3）克级到公斤级，最大反应体积500L。
目前市场上早期项目量非常多，对交付时间非常敏感，跨国药企也基本上关闭了早期工艺研发业务部门，而早期项目的业务总体上不会减少，这些早期项目基本上都采用了外包的方式和CRO/CDMO公司合作，以达到节约成本、减少人员支出、以及加速项目等目的。
规模不大的Bi-tech公司，由于资金，成本等原因，基本上没有设立早期项目团队，而全部采用外包的方式。
目前博腾早期业务可以给客户提供的服务：
1）运用药化路线快速放大生产：运用药化路线快速的把公斤级的API,中间体，起始物生产出来，为制药公司早期项目的技术研究和毒理研究提供物料支持。
2）路线设计，路线探索。大家都知道早期项目的路线一般有很多许多问题，比如：有毒有害，易燃易爆试剂的使用，收率极低，许多反应没有办法放大生产，所以做出实用性的路线是非常必要的。
3）工艺优化。把药化路线优化成工艺路线，使不能放大的，不宜放大的路线优化成可以放大的生产工艺路线。
4）控制杂质。反应中杂质控制，杂质的分离，杂质的合成，杂质的结构确证。
5）对基因毒性杂质（GTI）预测和评估，例如对GTI杂质的评估，在生物酶上测试、以及提供GTI的控制方案等。
博腾股份的快速研发团队作为一支专业化且高度关注药物早期研发的工艺优化放大生产的团队，具备快速地把早期项目高效快速的研发和生产出来，为客户提供API,中间体和起始物的支持，为客户提供优质服务，把客户的在研的项目加速向前推进，为客户赢取宝贵的时间。
快速交付项目的benchmark
图片来源：博腾股份讲师PPT
值得一提的是，博腾快速交付团队在快速交付公斤级的产能及分析设备配置充足，且实验室完全按照5S级管理。在放大生产领域，实现零下78度超低温到150度的高温高压反应，同时承接强酸强碱或强腐蚀性反应。除此以外，博腾还配备400兆的核磁，一般氢谱不超过20分钟便能出结果。另外，所有反应都可以用UPLC、HPLC来做中控，避免了用点板的方式来做监控的尴尬。
最后，我们自建的金属催化筛选平台、酶催化筛选平台、光化学平台、连续流等新技术平台相互之间充分协同也让博腾承接的各类项目更加高效可靠。
图片来源：博腾股份讲师PPT
03
快速交付的案例分享
针对快速交付团队带来了一个案例分析，其案例项目背景是：1个月之内完成公斤级（制剂批次）的API交付；提供的资料没有scheme, 没有收率（8步化学反应，1步结晶）项目的起点很低；涉及Buckwald，Curtius重排、Skraup关环和Negishi偶联等反应。
图片来源：博腾股份讲师PPT
针对这个项目面对的巨大困难和挑战：
• 没有路线→收率→技术细节→中控→成品检测谱图
• 多步反应中间体都不稳定→放大生产有很大困难和挑战
• 没有收率→多少原料/物料/试剂→反应釜→巨大困难
• 3步反应有重大的安全隐患，安全评估，测试的结果是否可以通过？
• 粗粗估算下来，需要50L或100L的反应釜生产→18个批次
• 极其短的交货期：8步化学反应→ 1步结晶→ 公斤级交货量→ 7周之内交货期（包括物料购买，放行，运输） （一周需→ 2步小试和公斤级放大→不能出现任何失误）
另外，在涉及的化学反应中存在一些注意点：
Buckwald反应：无水无氧，催化剂、配体、物料的质量，反应体系的水分控制
Curtius 重排 ：DPPA, 酰基叠氮，低收率，不适合放大
Skraup关环：反应释放大量能量，极容易冲料，不适合放大
Negishi偶联反应：锌粉质量的要求，锌粉的活化，起始物料的水分，反应体系的水分控制
针对上述问题，快速交付团队快速且有质量地逐一做出应对：
图片来源：博腾股份讲师PPT
我们可以看到，这一步上原工艺与新工艺有明显的改进：
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在碱 eq. (Cs2CO3) 层面：原工艺采用4.0 eq. 、新工艺采用2.5 eq. ，改进后降低反应液的粘稠度，减轻机械搅拌难度，同时在后处理过程，减少过滤工作量。
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在反应的酸洗pH上，原工艺是1-2，而新工艺是3-4，改进后降低HCl使用量，减轻产物被分解的风险。
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在后处理中调碱萃取pH上，原工艺采用6-7，而新工艺采用7-8，改进后IPAC提取水相两次，经检测已无目标产物.
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在收率与纯度上，原工艺结果是Purity:97.0% 、Yield:83.3% 、Residual IPAC: 667 ppm；新工艺则是Purity:97.86% & 92.91% 、Yield:84.79% 、Residual IPAC: 8.63%。
图片来源：博腾股份讲师PPT
我们可以看到，在这一阶段原工艺与新工艺有明显的改进：
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在反应体系上，原工艺是20.0 V ( 10V MeOH / 10V water) ，新工艺是5.0 V ( 1V MeOH/1V water/3V THF)，改进后减少反应体积和投料批次，降低后处理难度。
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在后处理上，原工艺是反应液浓缩至干、反复打浆过滤，而新工艺是反应液浓缩至1V时，直接过滤得目标产物，改进后降低后处理难度。
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在收率与纯度上，原工艺结果是Purity:99.5%，没有具体收率；新工艺则是Purity:99.3% ，Yield:78.68%。
图片来源：博腾股份讲师PPT
在这一阶段，我们可以看到原工艺与新工艺上有明显的改进：
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在反应体系上，原工艺采用DMF反应体系；新工艺采用THF反应体系，改进后解决了DMF残留问题。
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在后处理上，原工艺采用反应完后，浓缩干并乙酸乙酯溶解，KOH水溶液洗涤过程中出现大量固体，并且固、液中都含有产品，非常不利于分相、萃取、洗涤等操作；而新工艺则采用将反应液浓缩至无馏分，加入1~2V甲醇溶解，直接滴加到20V纯净水中析晶，过滤后用纯净水将滤饼洗涤至中性。改进后简化后处理工艺，最大程度上降低产品损失。
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在收率与纯度上，原工艺结果为Purity: 99.5%，没有具体收率。而新工艺则是Purity: 99.3% 、Yield: 80%~85%。
目前，快速交付团队在3个月之内项目研发生产进展和交付的结果显示：
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已经顺利完成5个批次公斤级产品交付， 3个月之内成功把项目推IND申报，为IND申报提供原料的支持（API合成涉及8步化学反应、一步晶型的小试路线打通、合成工艺优化和放大）。
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合成路线涉及Buckwald催化剂/配体筛选、药物结晶、无水反应、Curtius重排、Skraup关环和Negishi偶联反应等。
而在项目交付过程中，博腾股份的快速交付团队的优势则在于：快速交付团队核心成员均有十几年研发生产的经验。公司有完整的研发生产的体系，齐全的设备设施。实验室和放大生产可在同一个site，项目转移放大生产没有太多界面，流程简单。