上海市肺科医院肺循环科 吴文汇，王岚，刘锦铭
2023年3月美国ACC和NEJM杂志同步公布了令人兴奋的STELLAR研究结果，首个用于治疗肺动脉高压的生物制剂Sotatercept精彩亮相，正式开启肺动脉高压的生物治疗时代。
生物制剂是通过各种分子生物学和基因工程技术生产的一种重组蛋白制剂，它可以精确靶向参与疾病发生发展的基因、蛋白和细胞因子，是一种新兴的具有针对性的疾病预防和治疗策略。其包括单克隆抗体（mAb）、疫苗（如流感、新冠和肺炎球菌疫苗）和基因组/转录组修饰（如反义寡核苷酸、基因组/碱基编辑和基因治疗）等，其中单克隆抗体（mAb）作为一类重要的生物疗法，得益于其框架的稳定性、特异性和适应性，多用于靶向和阻断炎症和免疫中起主要作用的细胞因子或分子，故已广泛用于各种免疫和炎症介导的肺部疾病中，如支气管哮喘和非小细胞肺癌。
2003年首个生物制剂——抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗（Omalizumab）问世，2004年该生物制剂即被写入GINA指南。该制剂可结合血液循环中游离IgE分子，抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化，治疗支气管哮喘。一项涵盖25项临床研究的系统综述显示奥马珠单抗可显著减少哮喘恶化和住院次数，改善患者生活质量和肺功能，可见该生物制剂为严重型哮喘治疗带来突破性成就。接下来十几年间FDA相继批准了针对IL-5（美泊利单抗和reslizumab），IL-5R（贝纳利珠单抗），TSLP（Tezepelumab）和IL-4R（Dupilumab）的生物制剂，为重症哮喘治疗带来更多靶向选择。
肺癌领域的生物制剂更是远远走在各种呼吸系统疾病的前端，PD-1单抗、PD-L1单抗和CTLA-4单抗等已广泛用于非小细胞肺癌或小细胞肺癌免疫治疗。临床研究显示无论是免疫单药（PD-1单抗帕博利珠单抗临床研究KEYNOTE-001）、免疫联合化疗（KEYNOTE-189和KEYNOTE-407）、免疫联合放疗、免疫联合抗血管、双免疫联合等多种免疫治疗均已显示生存获益。其中2020年5月FDA首次批准PD-1*制剂抑**纳武单抗（Nivolumab，OPDIVO，“O药”）与CTLA-4*制剂抑**伊匹木单抗（lipilimumab，Yervoy，“Y”药）的双免疫治疗（O+Y双免疫治疗）用于没有EGFR或ALK基因驱动突变，且PD-L1阳性的晚期NSCLCs的一线治疗；2022年FDA再次批准CTLA-4抗体Tremelimumab与抗PD-L1单抗Durvalumab联合化疗用于无EGFR突变或ALK融合的转移性NSCLC。最近研究显示O+Y双免疫治疗在ECOG体力状况评分为2或其他特殊人群中依然安全性可控且疗效持久。
相较于支气管哮喘和肺癌，生物制剂在肺动脉高压领域姗姗来迟，但大放异彩。2023年3月7日，美国心脏病学会年会（ACC2023）上公布了首个用于治疗肺动脉高压的生物制剂Sotatercept的临床研究——STELLAR研究结果，即在充分的肺动脉高压靶向药物治疗的背景下，Sotatercept治疗24周可进一步显著改善WHO II和III级PAH患者6分钟步行距离、活动耐力，降低肺血管阻力、NT-proBNP水平，PAH-SYMPACT评分，及患者死亡/临床恶化风险，且具有良好的临床耐受性。Sotatercept作用于PAH的主要机制其作为一种IIA型激活素受体胞外结构域融合蛋白，可结合并抑制激活素信号，重新平衡BMPR II信号通路，抑制疾病细胞增殖，逆转肺血管重构。这一激动人心的研究结果获得美国FDA和欧洲EMA的重视，认定该药物为“突破性疗法”或“优先药物”。该研究在《新英格兰杂志》上同期发表也正式宣布肺动脉治疗已正式进入生物制剂时代。与此同时，另一项由我国创新研发的单克隆抗体Getagozumab（GMA301）也早已启动国际多中心Ib期临床试验。作为国际上首个作用于ETA的候选抗体药物，该药物可降低内皮素导致的血管压力增加，有效抑制或减缓右心和肺动脉重构，进一步改善肺动脉高压患者运动耐量、生活质量和生存时间。这些生物制剂靶向特异性好，药效作用时间长，往往需要3周-1月用药一次，且安全性良好，是未来极具潜力的肺动脉高压治疗方法。
肺动脉高压的生物治疗靶点
生物制剂在肺动脉高压领域的应用已正式启航，但仍需在真实世界中砥砺前行。药物的远期安全性，精准的预测和监测标志物，以及其在特殊人群（如儿童、青少年和孕妇）中的有效性和安全性数据仍需要不断挖掘和完善。尽管如此，我们相信未来更多的生物靶向治疗策略将涌现入肺动脉高压治疗领域，并发挥重要作用，为肺动脉高压精准医疗时代带来了新的方法和策略。与此同时，我们也期待有更多的生物制剂被研究并在我国上市，更广泛的惠及我国患者。
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