相信大家已经对魏则西和滑膜肉瘤比较熟悉了。如果还有不知道的，可以上网搜索一下。至于用什么搜索，就是考验智商的时候了。
21 岁的小伙魏则西得了晚期的滑膜肉瘤，经过化疗、放疗之后，被正规医院告知是不治之症。魏家在近乎绝望之时，选择了北京某医院肿瘤生物治疗，结果不但没有换来20 年生命，癌症还很快转移。则西虽然没有绝望，继续尝试其他的更多治疗，但是还是没有控制住癌症病情，于2016 年4 月份去世。
（魏则西事件。图片来自网络）
其实在2015 年10 月的时候，美国FDA 刚批准了一个新药，可以用来治疗肉瘤。这个药的名字叫Yondelis（其他名称：ET-743、trabectedin 曲贝替定）。而这个药，可以说是海里捞出来的药。
（1）“别来找我了，我要去加勒比海挖海鞘！”
在20 世纪屠呦呦和其他中国科学家寻找青蒿素的时候，美国的科学家也没闲着。但是美国历史太短，没有《本草纲目》之类的祖传巨著，那点儿土著印第安人的偏方连文字版都没有！
怎么办？决策人思考的眼光只能望向茫茫大海……
大海里有无数宝藏！捞出几个药总比捞针容易吧！
于是一个重大的决定出台了：美国国家癌症研究所决定从海洋生物原材料中筛选药物活性分子。1969 年，从一种叫Ecteinascidia turbinata 的海鞘提取物里找到一个有抗癌活性的分子“海鞘素743 号”。海鞘，在韩国还有一个名字，叫海菠萝，可食。
（海鞘。图片来自网络）
不过这种特别的Ecteinascidia turbinata 海鞘，是在加勒比海西印度群岛发现的。
颜值那么高，而且还有抗癌活性！幸亏那时候没有互联网传播信息，还没有百度，连一度都没有！否则以我大中华的消化能力，别说是西印度群岛了，就是印度洋里的海鞘都要被吃光了。
如果能有时光宝盒，一定要穿越回那个时候，到做海鞘素的实验室去打工。想象一下，你每天要面对的不是小白鼠，你做试验的行头也不是试验服，而是沙滩裤，只是到了海边需要换上潜水衣挖海鞘，挖累了可以躺在海滩上吹一吹加勒比的海风，细细品味风里*麻大**味道是多了还是少了，如果渴了可以喝点儿朗姆酒……
那个时候如果有什么愿望，估计是千万不要太早有试验结果！在1984 年，伊利诺伊大学的Rinehart 实验室把这个海鞘素的结构搞清楚以后，一切美好的海滩生活就基本结束了。
（海鞘。图片来自网络）
（2）“别来找我了，我要去实验室搞化学合成！”
一根筋的美国人不会想着人工养殖开发海鞘系列的食疗产品，只是一心要做成药。但是海鞘里海鞘素的含量太少，要一吨的海鞘才能提纯出1 g 海鞘素，而这一克仅只够一个病人的治疗剂量，这条路显然行不通。
西班牙的一个制药公司Pharmamar 倒是想到了人工养殖，于是把这海鞘素的专利买了下来，但是这养殖也不容易。最糟糕的是发现海鞘素并非海鞘本身产生，而是由一种共生的微生物合成。制药公司希望海鞘和共生生物永远在一起，但是人工养殖的技术不答应。
1996 年，哈佛大学诺贝尔奖化学家Corey 实验室首次人工合成了海鞘素。Pharmamar 公司获得哈佛的专利授权之后，优化了合成路线，以一个细菌产物作为中间体合成，终于能够生产出足够的剂量进行临床试验。
（Corey。图片来自网络）
但是，海滩上捞海鞘的那点儿愉快只是过眼云烟，药物的正规研发是一个漫长而烧钱的过程。在这个过程里，海鞘素的名字改成了药物通用名曲贝替定。时间快进到2015 年，美国FDA 终于在三期临床试验的胜利结束之后批准了曲贝替定对肉瘤的治疗。在此之前，这个药已经作为“孤儿药”在欧洲、日本得到了批准。所谓孤儿药，就是病人太少，制药公司都不一定能把本钱赚回来，所以医药审批的时候都会有优惠政策，但是美国还是要求做满了三期临床试验。有了批准，曲贝替定才可以使用商品名Yondelis 作为正式的药品销售。
在那个最关键的第三期临床试验里，总共涉及了518 个病例，其中三分之二是接受曲贝替定治疗。这些病人都是晚期的肉瘤患者，之前已经接受若干治疗，但是病情复发，如果继续采用常规化疗药物达卡巴（dacarbazine），病人预期在1.5 个月之后病情就会恶化；如果使用曲贝替定，病人的病情无恶化的时间（PFS）可以增加到4.2 个月。在治疗了6 个月的时候，使用曲贝替定的病人37% 病情没有恶化，而对照组只有14%，病人使用曲贝替定之后病情恶化风险可以降低45%。
也许有的人觉得FDA 也不怎么样，一个药只能带来不到3个月的效果就让它通过，让制药公司赚钱，简直没有良心！但是不要忘了，这个临床试验里的对照组也是接受了正规治疗的，FDA 审批机制的目的是把整体治疗水平逐渐提高。试想一下，如果没有FDA 的这种审批机制，估计所有的商机都会涌向海鞘食疗。如果加勒比的海鞘不够吃，韩国的海鞘“整容一下”也会被拿来充数！
（图片来自网络）
在那个第三期临床试验里，病人主要是脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。曲贝替定对于魏则西的滑膜肉瘤有什么效果呢？ 2014 年，有一篇论文报道了曲贝替定对一个滑膜肉瘤患者的治疗。在曲贝替定治疗之前，患者已经接受过三个疗程的化疗、手术切除，然后又是三个疗程的化疗以及放疗。在治疗14 个月之后，双侧肺发现癌转移，高剂量的异环磷酰胺治疗了两个星期也没有效果。曲贝替定治疗之后，放射影像学证实了治疗效果，看到肺部的癌缩小，但是治疗9 个月后，肺部的癌结节又开始生长，病人最终在肺转移19 个月之后去世。
值得一提的是，在日本做的一个二期临床试验里，入组的一部分病人是滑膜肉瘤的病人。在这部分病人里，曲贝替定同样显示了比较好的疗效，与对照组相比，曲贝替定的治疗将对病情的控制时间从0.9 个月提高到了3.5 个月。日本基于这个临床试验结果也批准了曲贝替定作为治疗各种软组织肉瘤的药物。
（图片来自网络）
可见，曲贝替定并非是一个神药，但是循证医学确确实实证明它有治疗效果，虽然这个效果只有几个月。当然，海里捞出来的药不止一个海鞘素，其他的以后有机会再分享。
（3）说了这么多，都是美国的事，跟中国病人有什么关系？
按照中国CFDA 的规矩，即便是国外批准的药，也必须经过在中国的临床试验验证后才能正式销售。从ClinicalTrials.gov 可以查到有一个名称为NCT01692678的曲贝替定临床研究目前正在中国进行，针对局部晚期或转移性肉瘤的病人。
（曲贝替定。图片来自网络）
除了曲贝替定，还有一个叫盐酸安罗替尼的多靶点酪氨酸激酶*制剂抑**也正在中国做临床试验，针对的是化疗失败的晚期软组织肉瘤患者，而且明确说明包括滑膜肉瘤！
（4）其他还有什么药？
帕唑帕尼（pazopanib）：美国FDA 已经批准了帕唑帕尼治疗软组织肉瘤，该药对于滑膜肉瘤也有一定效果。帕唑帕尼也是靶点酪氨酸激酶*制剂抑**。从临床使用情况上来看，帕唑帕尼对滑膜肉瘤的疗效要优于其他肉瘤：病情无恶化的时间7.7 个月，而在其他肉瘤里只有5.6~7.1 个月。帕唑帕尼没有在中国销售，魏则西通过其他渠道买到了这个药。
在2016 年的ASCO 大会上，一种叫做“NY-ESO SPEAR T-细胞疗法”的免疫细胞治疗显示出了很好的临床效果，在12 例滑膜肉瘤中，6 个病人出现明显的治疗效果，反应率高达50%。做药的人没有都躺在海滩上，新的药物就在路上！
（摘自《如果舌尖能思考》，作者：一节生姜）
#真相来了#