在心血管疾病防控形势严峻的今天，他汀已成为一线治疗药物，疗效与安全性是否可以兼得？一起来看看心糖专家如何看待新一代他汀类药物——匹伐他汀。
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他汀是降脂治疗基石药物，匹伐他汀获中国指南推荐
心血管疾病严重威胁着我们的健康，全球约三分之一心血管疾病系由高胆固醇导致[1]。数据显示，我国高胆固醇血症相关的心血管死亡率上升幅度高达139.2%，而血脂、血糖异常是中国冠心病死亡的主要原因。
在血脂领域，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）使动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者获益的胆固醇理念深入人心。因此，基于充足的循证医学证据，国内外血脂指南一致肯定了他汀的一线基石地位。值得一提的是，2016 中国血脂指南推荐他汀类为首选药物，并新增对匹伐他汀的推荐意见[2]。
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匹伐他汀独特的环丙基结构，小剂量强效降脂
不同剂量的匹伐他汀均有确切的降脂疗效，研究显示匹伐他汀1 mg降低LDL-C达34%、2 mg达42%、4 mg达47%[3]。此外，系统回顾和荟萃分析结果显示，匹伐他汀与阿托伐他汀常规剂量降低LDL-C疗效相当[4]。
图1：匹伐他汀2 mg达42%、4 mg达47%；匹伐他汀与阿托伐他汀常规剂量降低LDL-C疗效相当
那么，为什么匹伐他汀能在小剂量发挥强疗效呢？匹伐他汀1~4 mg被国内外指南新增推荐为中等强度他汀[5]，它小剂量的强效降脂效果与其结构特点密切相关，匹伐他汀独特的环丙基改善药效动力学和药代动力学。
匹伐他汀是一种全人工合成的他汀类药物，具有独特的环丙基结构优势。体外研究试验显示其对HMG-CoA还原酶*制剂抑**的能力是普伐他汀的6.8倍、辛伐他汀的2.4倍，而其抑制胆固醇合成能力为辛伐他汀的2.9倍、阿托伐他汀的5.7倍[6，7]。
图1：匹伐他汀的分子结构
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匹伐他汀显著逆转斑块，带来明确心血管获益
“匹伐他汀不仅在降低LDL-C水平上表现优异，在逆转动脉粥样硬化斑块和预防心血管事件效果上也有充分的大样本循证医学证据”，浙江大学医学院附属邵逸夫医院傅国胜教授列举了众多临床循证医学证据来说明他的观点。
匹伐他汀在逆转斑块体积方面具有显著优势。3D-IVUS[8]研究共纳入了82例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的急性冠脉综合征（ACS）患者，通过血管内超声（IVUS）评估匹伐他汀组（2 mg/d）与对照组（单纯生活方式干预）斑块体积较基线 的变化，结果显示，匹伐他汀组对斑块体积的逆转作用显著优于对照组，斑块体积变化率分别为-10.6%±9.3%、 8.1%±14.0%，P＜0.01。
在逆转斑块的疗效上，匹伐他汀与阿托伐他汀相当。一项前瞻性、随机、比较研究，纳入了118例ACS患者随机分配到中等强度、低等强度他汀治疗，分别在基线和随访结束后用IVUS的方法检测斑块体积，结果显示，与阿托伐他汀相比，匹伐他汀逆转ACS患者斑块效果相当（-11.1% vs. -8.1%）[9]。
对于早期斑块，匹伐他汀更胜一筹。EARLY-EFFECT研究结果显示，匹伐他汀逆转ACS患者早期斑块体积显著优于阿托伐他汀，前者减少斑块容积指数变化率为-3.21±10.40%，后者为1.19±8.78%，P=0.034[10]。
对于行PCI治疗的ACS患者，匹伐他汀也积累了相关研究证据。JAPAN-ACS研究纳入了307例行PCI治疗的ACS日本患者，评估匹伐他汀或阿托伐他汀对动脉粥样硬化斑块的影响，结果显示匹伐他汀与阿托伐他汀逆转斑块效果相当（-16.9% vs. -18.1%，P=0.5）[11]。
匹伐他汀能够带来明确的心血管获益。CIRCLE研究将不同他汀对心血管事件的预防效果进行比较，纳入了743例患者，结果发现匹伐他汀2 mg可显著降低PCI术后患者的心血管事件的发生率，并延长无主要心血管不良事件（MACE）的生存率，疗效优于普伐他汀和阿托伐他汀，P<0.001[12]。
04
匹伐他汀不影响糖代谢，无后顾之忧
在各类他汀类药物中，匹伐他汀不增加新发糖尿病发生风险。血脂异常患者是糖尿病的高危人群，2013 美国心脏病学学会（ACC）/美国心脏学会（AHA）血脂指南提出使用他汀类药物需要评估新发糖尿病的风险。
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对于非糖尿病患者，匹伐他汀不增加新发糖尿病风险。一项多中心前瞻性研究纳入2443例急性心肌梗死的患者，比较匹伐他汀、阿托伐他汀与瑞舒伐他汀对于该类患者新发糖尿病的影响，结果显示，匹伐他汀对急性心梗患者的新发糖尿病发生率低于阿托伐他汀和瑞舒伐他汀[13]。
图3：他汀类药物对急性心梗患者新发糖尿病的影响
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对于糖尿病早期患者，匹伐他汀不增加新发糖尿病风险。J-PREDICT是一项多中心的随机对照研究，共纳入1269例糖耐量受损的患者，试验组使用匹伐他汀+改变生活方式，对照组仅进行生活方式的改变，初步研究结果发现，匹伐他汀并不增加糖尿病早期患者的糖尿病发生风险[14]。
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对于糖尿病患者，匹伐他汀不影响糖化血红蛋白（HbA1c）水平。PAPA-GO研究是一项随机对照研究，共纳入了125例糖尿病患者，比较匹伐他汀2 mg与阿托伐他汀10 mg在血糖安全性方面的影响，结果显示，匹伐他汀对糖尿病患者HbA1c影响更小[15]。另一项旨在探索匹伐他汀对 2型糖尿病患者血影响的研究，共纳入了 340 例2型糖尿病患者，结果发现匹伐他汀降低糖尿病患者HbA1c水平的能力优于阿托伐他汀[16]。欧洲药监局在2016年欧洲匹伐他汀产品特性说明书中也指出，没有确切证据表明匹伐他汀会增加糖尿病风险[17]。
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匹伐他汀不通过CYP代谢途径，更适合联合用药
匹伐他汀在药物代谢方面的特性也有助于其发挥更强疗效。匹伐他汀是一种亲脂性他汀，不经CYP代谢途径代谢，在其进入体内成为匹伐他汀内脂后，可以在体内反复进行肠肝循环，因此能够在更小的剂量发挥更强的作用[18]。
匹伐他汀不经由CYP3A4代谢，因此更适合联合用药。有研究表明，匹伐他汀不影响氯吡格雷抗血小板的作用。PORTO研究纳入了155例冠心病PCI术后使用氯吡格雷>10天的患者，比较匹伐他汀与阿托伐他汀对于血小板的影响。结果发现，匹伐他汀对氯吡格雷的抗血小板作用无影响，因此更适合心内科住院患者[19]。
图4：PORTO研究研究结果
在心血管疾病形势严峻的今天，他汀类药物一直是治疗的一线药物。各类临床研究为我们在他汀类药物的选择上提供了循证证据。匹伐他汀独特的分子结构和代谢特点使其安全性更佳，并能在相对小的剂量下发挥更强的疗效。
合理选择他汀类药物能够稳定甚至逆转斑块，为患者带来显著的临床获益，助力全国乃至世界的心血管疾病防治工作。与普通片剂相比，京可新（匹伐他汀钙分散片）具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、不良反应少、服用方便等特点，优势更为显著，将为长期强化他汀治疗的患者带来更多获益。
专家简介
傅国胜 教授
留德医学博士、教授、主任医师、博士生导师。担任浙江大学邵逸夫医院心内科主任；浙江大学心血管研究所副所长浙江大学“求是”特聘医师；FACC、FESC、FSCAI、FAPCIS中华医学会心血管病学会委员会；中国医师协会心血管内科医师分会常务委员；冠心病介入专业委员会副主任委员；浙江省医学会心血管分会候任主任委员等。主持及参与多项国家自然基金重点项目、863项目等科研项目；主持研发国内第一代生物可降解药物支架（NeovasTM），目前作为该支架的FIM和第一个RCT研究、注册单组研究的CO-PI，已经取得可喜结果，有望获得SFDA批准上市。发表SCI论文44篇，主/副主编学术专著5部。
参考文献：
[1]Adapted from The WHO/ U.S. CDC’s Atlas of Heart Disease and Stroke, 2015
[2]诸骏仁 等. 中国循环杂志, 2016, 31(10): 937-953
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[4] Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Oct 14;37(39):2999-3058
[5]J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 8. pii: S0735-1097(18)39034-X. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.003
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[15]Liu PY ,et al.Plos One.2013,6(10):e76298
[16]Chung-huei al. J Diabetes Investig. 2016 May 6; 4(3): 1–8.
[17]2016欧洲匹伐他汀产品特性说明书
[18]匹伐他汀临床应用中国专家共识. 《心血管疾病防治指南和共识2010》，人民卫生出版社
[19]Pelliccia F, et al. Circ J. 2014: 679-684.