乙肝患者在长期服用恩替卡韦期间，是有可能会出现耐药的，虽然这个药它属于高效的抑制乙肝病毒复制，但是它也有很低的耐药率。临床研究显示，确实在服用一段时间，进行长期追踪后，有的做的3年的研究，有的是5年的研究，它的耐药率大概是1.7%-2.1%这样的水平，所以它也是有比较低的耐药率。那么相对于之前的其他的，比如拉米夫定等一些药物作比较，恩替卡韦的耐药率相对来说还是比较低的。
当出现什么情况之后，表示可能是出现了耐药？一般来说在进行长期的定期随访中，如果发现病人的一些生化指标不见好转，像ALT的指标不复常，或者发现有一些病毒“不应答”；长期治疗以后，发现DNA忽然增加，有这样的反弹过程等等，就提示可能是这个药物存在耐药的问题。
但也不能完全认为就是这个药物耐药，要排查的是患者有没有按时服用这个药物，也就是关注患者的依从性怎么样。如果患者经常漏服，也不在意规律服用这件事情，那么首先要做的就是让他规律服药，然后再去看进一步的疗效，这是一个情况。
还有一种情况，就是可能对对这个药物确实产生了耐药性，当看到患者指标异常的时候，可以建议患者做一个乙肝病毒的基因检测，看一下是不是存在基因的耐药性。如果是的话，需要换掉恩替卡韦，就是停用它，换成其他的药物，所以，要进行综合的评价之后，再做出决定。
当对恩替卡韦出现耐药以后，可以换哪些药物来替代它呢？如果确实是恩替卡韦已经存在了耐药性，还有疗效欠佳的时候，我们可以加用或换用替诺福韦酯。另外我们也可以加用阿德福韦酯，或者还可以加用或换用干扰素这类的药物。
另外，乙肝患者在抗病毒治疗期间，不仅要规范用药，更要注意饮食和生活习惯的问题。饮食要清淡又要营养均衡，这样才能更有利于治疗。而且还要远离烟酒，避免给肝脏造成不必要的负担。