胆道癌是一种高发癌症，通常会采取化疗、手术等方式治疗。然而，在这些传统治疗方式之外，还有一个被称作“强势”的治疗方式，即靶向药物治疗。这种治疗方式通过选择性地作用于胆道癌分子通路，可以有效地帮助患者恢复健康。
靶向药物治疗是一种相对新的治疗方式，是以胆道癌的分子变化为依据设计的药物，可以直接作用于胆道癌细胞，并阻断其恶性生长。相比传统化疗，靶向药物治疗没有明显的毒副作用，可以减轻患者的身体负担，提高治疗效果。
高达40%-50%的肝内胆管癌患者和高达15%-20%的肝外胆管癌患者合并基因突变。当前对于FGFR2融合、IDH1突变、BRAF V600E突变、NTRK和RET融合、HER2扩增或过表达、MSI-H和TMB-H，都存在有效的治疗方法，并且对于其他潜在靶点，如KRAS G12C突变、MDM2扩增和DNA修复缺陷的数据相继出现。本文将概述这些近年改变胆管癌治疗格局的新兴疗法。
胆管癌的分子靶向药物大规模基因组测序工作已经阐明了CCA的突变，并根据起源位点显示了不同的分子谱。例如，FGFR2融合和IDH1突变几乎只发生在ICC中。一些改变在ICC中经常同时发生，如FGFR2融合和BAP1突变，而其他的改变往往相互排斥，如FGFR2融合和KRAS突变。突变频率因潜在的病因和地理位置而变化，在亚洲人群中FGFR2融合和IDH1突变的频率较低。
1、FGFR
FGF通路在ICC中的重要性日益凸显。其中，10%-15%的ICCs存在FGFR2融合，已成为该疾病的药物靶点。口服小分子FGFR*制剂抑**显示出了良好的ORR和PFS效果。2020年，可逆FGFR1-3*制剂抑**佩米替尼获得了FDA加速批准，用于既往治疗过的存在FGFR2融合或重排的胆管癌患者。其他可逆或不可逆的FGFR*制剂抑**如Infigratinib、Futibatinib、derazantinib和RLY-4008也显示出了临床活性。
此外，联合使用FGFR*制剂抑**的研究也正在进行。对于既往治疗过的患者，佩米替尼相对于一线GemCis的优越性正在进行III期临床试验评估。总体而言，FGFR*制剂抑**对于存在FGFR2融合的胆管癌患者具有很好的治疗效果。
2、IDH
IDH突变异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）催化细胞质中异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸。一些IDH1 R132突变导致该酶的新形态活性，从而导致2-羟基戊二酸（2-HG）的异常产生，2-HG是一种抑制组蛋白和DNA去甲基化酶的肿瘤代谢物，并导致广泛的表观遗传改变和肿瘤发生。在系统综述中，ICC和ECC中IDH1突变的频率分别为13.1%和0.8%。
艾伏尼布是一种对IDH1突变的特异性*制剂抑**，于2021年8月获得FDA批准，用于既往治疗的IDH1突变胆管癌患者，因PFS与安慰剂相比大有改善（HR，0.37；在III期试验中，中位数2.7 v 1.4个月；P，.0001）。虽然ORR为2%，51临床获益的患者为病情稳定（SD）。IDH1*制剂抑**BAY1436032在12例CCA患者中进行了评估，其中42%的患者病情稳定，但没有客观反应。52BAY1436032在CCA中没有进一步的临床开发计划。针对IDH突变胆管癌的其他药物正在早期试验中（FT 2102：ClinicalTrials.gov：NCT03684811，LY3410738：ClinicalTrials.gov：NCT04521686，HMPL-306：ClinicalTrials.gov：NCT04762602）.
异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）是一种线粒体蛋白，它通过激活140和172密码子的突变，通过2-HG促进肿瘤的发生。IDH2突变在ICC中发生的频率（2%-5%）低于IDH1突变，并且唯一报道的针对胆管癌患者IDH2的研究纳入了4例患者，并没有观察到enasidinib的客观反应。
3、BRAF
在大约1%-3%的癌基因中发现了BRAF V600E激活的V600E突变。在II期ROAR篮子试验中，33例既往接受过BRAF V600E突变型BTC治疗的患者接受了BRAF*制剂抑**达拉非尼和MEK*制剂抑**曲美替尼的治疗。43例可评估患者中有20例（47%）出现了客观反应，中位OS为14.0个月。2022年6月，FDA批准达拉非尼和曲美替尼用于所有携带BRAF V600E突变的非结直肠实体肿瘤。尽管达拉非尼单药治疗在9例晚期btc患者中有3例显示了客观反应，但其他治疗btc的BRAF*制剂抑**的数据有限。
4、HER2
HER2是一种在ICC（4.8%），更频繁在ECC（17.4%）和胆囊癌（19.1%）中过表达的受体酪氨酸激酶。一项篮子试验中，39例之前治疗BTC HER2放大和/或过表达治疗两个抗HER2抗体，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。39例患者中有9例（23%）出现部分缓解，另外11例（28%）出现至少4个月。57中位PFS为4.0个月，中位OS为10.9个月。在本研究的基础上，该方案已被纳入NCCN指南，治疗先前治疗的晚期her2阳性BTC。
抗体-药物偶联物（ADC）DS-8201在既往治疗过的晚期her2阳性BTC患者中显示ORR为36.4%，中位PFS为4.4个月，中位OS为7.1个月。在8例her2低表达的患者中也出现了一种反应。正在进行的MyPathway her2表达实体肿瘤的国际篮子研究将提供关于DS-8201在BTC中的疗效的额外数据（ClinicalTrials.gov：NCT04482309）。对于her2突变的BTC患者，泛her不可逆酪氨酸激酶*制剂抑**奈拉替尼在2名患者中显示了（10%）的反应，而在SUMMIT试验的一个亚组中，另外4名患者（20%）中显示了至少16周的稳定疾病反应。曲妥珠单抗联合化疗在晚期HER2过表达或扩增BTC的病例系列中也显示出了益处。
多种新型的her2靶向药物正在btc中开发阶段。Zanidatamab，原名ZW-25，是一种针对与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相同表位的双特异性抗体，在17例晚期预处理btc患者中显示中期ORR为47%。BTC中zanidatamab正在进一步扩大单药治疗（ClinicalTrials.gov：NCT04466891），与化疗联合的探索也在扩大（ClinicalTrials.gov：NCT03929666）。HER2酪氨酸激酶*制剂抑**图卡替尼正在与曲妥珠单抗联合在HER2阳性的BTC中进行检测（ClinicalTrials.gov：NCT04579380）。在her2过表达的实体肿瘤中，包括CCA（A166：ClinicalTrials.gov：NCT03602079，ZW-49：ClinicalTrials.gov：NCT03821233）。
5、HRD
大约3%-4%的btc存在BRCA1（0.6%）或BRCA2（3%）的突变。这些突变导致同源修复抑制，这限制了双链DNA断裂的细胞修复，并导致对铂化疗和PARP*制剂抑**的敏感性。63例病例报告显示PARP*制剂抑**对BRCA突变型胆管癌的疗效。64另外10%-15%的ICCs有BRCA1相关蛋白-1（BAP1）突变，15%-20%的ARID1A突变，这两者都导致同源DNA修复和对PARP抑制的敏感性的改变。一项尼拉帕利治疗包括CCA在内的bap1突变实体肿瘤的试验因缺乏疗效而提前终止。奥拉帕利对伴有DNA修复缺陷的胆管癌仍在评估中（ClinicalTrials.gov：NCT04042831）。
6、NTRK和RET
涉及三个原肌凝蛋白受体激酶TrkA、TrkB和TrkC（分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码）的致癌融合发生在约0.2%的btc中，并被NTRK*制剂抑**拉罗替尼和恩曲替尼有效靶标。两种药物都获得了FDA批准，基于肿瘤类型的疗效没有组织学。
RET融合在胆管癌中也非常罕见，但似乎对RET*制剂抑**普拉替尼和赛普替尼敏感。NCCN指南中普拉替尼现在被推荐用于既往接受RET融合的BTC患者，赛普替尼被FDA批准用于所有RET融合的实体肿瘤。
7、KRAS G12C
约12%的KRAS突变存在于12%的ICCs和35%-40%的ECCs中，但只有1%的胆管癌存在KRAS G12C突变。在KRAS G12C*制剂抑**adagrasib的初始I/II期研究中，8例btc患者的疾病控制率为100%，有4例部分反应（50%）。进一步的单一治疗扩展和探索adagrasib的联合治疗方法，额外的KRAS G12C*制剂抑**已进入临床开发（GDC-6036：ClinicalTrials.gov：NCT04449874，JAB-21822：ClinicalTrials.gov：NCT05002270）。
在kras突变的btc中正在开发的另一种方法是将MEK*制剂抑**曲美替尼与自噬*制剂抑**羟氯喹结合（ClinicalTrials.gov：NCT04566133）。这种方法已在胰腺腺癌中显示出临床前和临床活性，并正在多种肿瘤类型中进行测试。
8、免疫治疗
在CCA中，免疫治疗适应症并不常见，约2%msi高，3.5%有高肿瘤突变负担。迄今为止，单药PD-1*制剂抑**的缓解率在5%-20%之间。在II期研究的基础上，纳武利尤单抗单独使用（ORR，3.3-20%）和仑伐替尼联合帕博利珠单抗（ORR，10%）均被纳入了治疗难治性晚期btc的NCCN指南。然而，帕博利珠单抗单药治疗不包括在内，ORR只有6.8%。小型研究使用双重检查点*锁封**显示有前途的反应率在预处理患者，ORR 24%的纳武利尤单抗+伊匹木单抗和ORR 11%的tremelimumab+度伐利尤单抗，尽管伊匹木单抗+纳武利尤单抗不如GemCis +纳武利尤单抗先进BTC的一线治疗。
全球III期TOPAZ-1研究表明，在一线GemCis中加入度伐利尤单抗后，OS、PFS和ORR得到改善，导致FDA批准了度伐利尤单抗联合化疗用于晚期BTC的初始治疗。两组在6个月时停止化疗，之后度伐利尤单抗的OS有更大的改善（HR为0.91至6个月；6个月后HR为0.74）。亚组分析显示，与世界其他地区相比，亚洲患者的获益更大（HR，0.72 v 0.89），而基于PD-L1表达的结果没有差异。最近，全球III期keynote-966研究宣布了阳性OS结果，该研究比较了GemCis联合帕博利珠单抗与GemCis联合安慰剂治疗晚期BTC，并允许使用维持性吉西他滨化疗。
其他新的免疫治疗药物也已被评估用于晚期BTC。双功能TGF-β trap和抗pd-l1融合蛋白在159例二线患者中显示ORR为10.1%。一项bintrafusp alfa和GemCis联合一线治疗III期试验因缺乏疗效而提前终止。一项结合bintrafusp alfa与hypofractioned radiation治疗难治性BTC的I期研究仍在进行中（ClinicalTrials.gov：NCT04708067）。在既往治疗过的晚期BTC患者中，一项评估MEK*制剂抑**cobimetinib联合阿替利珠单抗的II期试验达到了其主要终点，与阿替利珠单抗单药治疗相比，双药治疗的PFS显著增加（3.6 v 1.9个月；P =0 .027）。两组患者的ORR值均较低（3%）。进一步的临床前模型表明，MEK抑制损害t细胞激活，通过添加4-1BB或CD27激动剂来挽救，而联合阿替利珠单抗和CD27激动剂伐利单抗联合或不联合cobimetinib的下一代试验正在进行（ClinicalTrials.gov：NCT04941287）。
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