文/赵祯

编辑/赵祯

前言

我们结合历史和遗传学的方法，重建伤寒沙门氏菌（S.伤寒）。我们展示了伤寒沙门氏菌的进化差异是如何由全球抗生素使用量的增加和高收入国家以外的伤寒忽视所驱动的。

尽管高收入国家率先在1960年代制定了预防性抗生素法规，以防止选择多重耐药性，但新的抗生素类别，伤寒作为“不发达”国家所谓的古老疾病的文化地位。

有限的国际资金以及狭窄的生物安全议程，都有助于破坏有效的全球集体行动，以控制伤寒。

对薄弱的水和医疗保健系统的抗生素密集型补偿随后推动了低收入和中等收入国家的抗微生物药物耐药性选择，但由于缺乏监测能力，往往仍然不可见。

最近广泛耐药性伤寒的兴起，背负着半个多世纪以来抗生素密集的国际忽视的生物社会足迹。

论点：结合历史和遗传学：探讨伤寒和抗菌素耐药性的生物历史视角

疾病传记

Fred Sanger及其同事在1980年代发明了可扩展的DNA测序技术，刺激了对人类和细菌进行法医DNA分析的使用。

在过去的十年中，Sanger测序和随后的技术对伤寒的生物学历史产生了前所未有的洞察力。随着细菌的复制，它们会积累突变。

例如以单碱基对核苷酸多态性（SNP）的形式，从而提供其祖先的可追溯足迹。细菌分支的家族史或系统发育可通过SNP分型或历史收藏品测序来确定。

在2000年代，下一代测序技术将法医DNA分析提升到一个新的水平，允许基于数百或数千种细菌的完整基因组序列快速定义系统发育。

这些方法还可用于确定细菌中AMR的出现，并追踪随时间和地理变化的暴发起源。

基于来自全球 3748 种伤寒沙门氏菌菌株集合的单核苷酸多态性数据的最大似然系统发育。根据插图图例和标签，按基因型/谱系（分支水平）对分支进行着色。

这些都源于祖先的起源。单倍型在插图图例中表示，NT表示鲁马尼亚克方案下的不可分型菌株。

箭头表示氟喹诺酮类耐药三突变进化枝、巴基斯坦广泛耐药 （XDR） 进化枝、西非 3.1.1 多重耐药 （MDR） 进化枝，以及 CT18（MDR 参考菌株最初于 1993 年于 越南）和菌株 Ty2（1912 年的经典老伤寒）。

粉红色阴影表示经历了克隆扩增的H58（4.3.1）菌株。开放圆圈表示在分支的一个或多个成员中观察到携带带有抗菌素抗性基因的 IncHI1 MDR 质粒的菌株（根据插图图例按谱系着色）。

闭合圆圈表示祖先根，虚线表示沙门氏菌谱系。分支长度表示根据插图比例尺每个可变站点的估计替代率。注意H58的扩展。

控制的黄金时代

在其自然历史的最长部分，S. 伤寒在光学和文化上都是看不见的。病理学家从19世纪中叶开始区分伤寒和其他发烧，并且在1880年至1884年间分离出伤寒S. 伤寒生物并与伤寒有关。

伤寒的新知识告知有针对性的控制措施。在接下来的几十年里，卫生干预措施、新疫苗、胆囊切除术（胆囊切除术）和携带者识别显著降低了HIC的疾病发病率（范德斯洛特等人在本增刊[论文2]中）。

然而，直到1940年左右，研究人员才考虑系统性地根除伤寒方案。当时的两项新技术激发了根除计划：流行病学驱动的噬菌体分型（使用感染病毒的细菌来识别单个细菌菌株）和抗生素形式的有效化疗。

在噬菌体分型的情况下，降低的总体伤寒发病率和集中的细菌学能力使研究人员能够识别和控制爆发，然后系统地寻找和登记无症状（健康）携带者。

目的是通过教育（偶尔隔离）携带者来干涸地方性水库。1945年后，全球噬菌体分型调查促进了疫情监测，并在平民群体、食品处理人员、旅行者和从国外返回的军事人员中识别了未知携带者。

在对伤寒菌株进行分型和定位的同时，临床医生还尝试了新型大规模生产的抗生素来治疗疫情并阻止携带者介导的脱落。

磺胺类药物、青霉素类和四环素类药物的初步试验结果令人失望。然而，1948年，马来亚的美国陆军研究人员报告说，帕克-戴维斯的氯霉素（氯霉素）在伤寒暴发期间治愈了患者。

1961年，氨苄西林作为二线治疗药物出现，在治愈携带物方面也部分有效。

伤寒和抗生素管理

根除伤寒的希望很快受到抗生素抗性S的出现的威胁。伤寒。

在 1950 年代描述伤寒对个别抗生素的耐药性的报告之后，从 1960 年*开代**始，来自世界各地的越来越多的伤寒沙门氏菌分离株被证明对多种抗生素 （MDR） 具有耐药性。

在重债穷国中，伤寒作为一种新近被击败的祸害的文化地位意味着对重新出现的无法治疗的菌株的恐惧在构建第一波环境抗生素管理法规方面发挥了重要作用。

在1950年代，对金黄色葡萄球菌等生物体中磺胺类药物和其他抗生素的耐药性的医学担忧已经导致了合理使用抗生素的运动。

在伤寒沙门氏菌的病例中，据报道，在2年首次试验的1950年内，个别患者的氯霉素耐药性上升。

然而，直到1958年至1965年之间，日本在志贺氏菌中发现AMR转移以及英国关于农业耐药性转移的数据才导致公众对回到“前抗生素中世纪”的担忧。

公共卫生专家警告说，AMR具有“传染性”，可以通过质粒介导的偶联等机制在细菌物种之间移动。

在1960年代和1970年代，欧洲预防性抗生素限制运动由以法莲·扫罗（E. S.）领导。安德森，英国公共卫生实验室服务肠道参考实验室主任。

安德森最近才在400年处理了阿伯丁发生的1964例伤寒疫情，因此在1965年利用人和动物鼠伤寒沙门氏菌分离株中可转移的多重耐药性证据来强调大规模环境AMR选择的危险。

可转移氨苄西林和氯霉素耐药性导致无法治疗的伤寒的幽灵鼓励安德森倡导预防性禁止在畜牧生产中使用含有医学相关抗生素的生长促进剂饲料。

有针对性的生长促进剂禁令随后在西欧获得批准（1969年和1970年），但未能在美国获得国会批准（1972年和1977年）。

蜕变成外来疾病

欧洲颁布的预防性抗生素限制标志着公众对伤寒抗微生物药物耐药性认识的早期高点。然而，在接下来的几十年里，伤寒沙门氏菌实际上从许多多国中消失，无意中分裂了国际上对该疾病的看法。

虽然抗性越来越强的伤寒变异在许多中低收入国家仍然流行，但HIC的公众评论员再次强调伤寒的历史内涵。

这是一种“古老”疾病，与欠发达国家据称的“原始”疾病有关，这些国家对HIC的主要威胁包括旅行者和移民的携带。

随着国际卫生政策日益从社会医学（横向）转向据称更具成本效益的生物技术干预措施（纵向），伤寒越来越多地被框定在HIC中。

不是作为加强低收入和中等收入国家的集体全球挑战，而是必须阻止跨越国界的安全威胁。

然而，由于缺乏有效措施减少不干净水的危害，医疗保健不足以及世界许多地方由此导致的抗生素过度使用，这种乐观态度被证明为时过早。

在1984年研讨会四年后，在克什米尔230人中伤寒爆发期间分离出的伤寒链球菌菌株被证明对所有3种一线药物都有抗药性。

MDR由质粒介导并可转移到大肠杆菌。在上海也分离出具有可转移耐药性的菌株。1990年代初，巴基斯坦和湄公河三角洲又报道了MDR暴发。

除了伤寒相对于其他更致命或快速燃烧的疾病相对较低的优先级以及国际成本效益对疫苗和生物安全性的日益关注之外，许多流行地区的监测能力差有助于解释为什么许多专家最初低估了看似零星的MDR爆发。

在接下来的3年里，监测差距几乎没有变化。在没有资金的情况下，能够通过培养和检测抗微生物药物耐药性分离株来诊断伤寒的中低收入国家实验室相对较少，伤寒和抗微生物药物耐药性负担仍然看不见。

结论

XDR H58是伤寒生物社会史上最新和令人担忧的一章。然而，它的崛起继续被其他更致命或快速燃烧的疾病所掩盖。

根据谷歌的纳拉姆查看器，人们对“伤寒”的认识远远低于20世纪中叶。在缺乏有效的全球监测和媒体报道的情况下，高收入公众继续将伤寒视为过去的“外来”疾病。

这种看法对伤寒目前的生物学做出了很大贡献。在 1940 年代至 1970 年代之间，有效的卫生、监测、疫苗接种和有效化疗的黄金时代几乎消除了 HIC 中的伤寒发病率。

西方伤寒控制的成功故事也使欧洲公共卫生活动家能够利用重新出现的耐药伤寒的幽灵来推动农业抗生素的预防性禁令。

具有讽刺意味的是，这些预防性禁令是在卫生和医疗保健基础设施差以及全球南方非靶向抗生素使用增加导致该疾病的耐药性复苏的时候实施的。

这种复苏并没有引发系统的全球集体反应。在1970年代和1990年代之间，较富裕的无伤寒国家专注于保护旅行者和防止伤寒沙门氏菌过境。

与此同时，国际融资不足和对垂直技术干预的日益关注阻碍了卫生和卫生基础设施的传播，这些基础设施最初有助于抑制HIC的伤寒。

但缺乏这些基础设施仍然是低收入和中等收入国家抗生素过度使用和AMR的重要驱动因素。

国际忽视和抗生素过度使用给伤寒沙门氏菌的生物学留下了深刻的印记：正在进行的XDR-H58疫情承载了半个世纪以来狭隘的优先事项和支离破碎的国际抗生素管理的生物历史足迹。