在慢性肾脏疾病(chronickidneydisease,CKD)中,高血压是心血管事件发生和死亡的首要原因。
目前传统的降压药主要包括:钙拮抗剂、血管紧张素转化酶*制剂抑**(angiotensinconvertingenzymeinhibitors,ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensinIIreceptorantagonists,ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂和交感神经阻滞剂,如中枢一氧化氮、活性氧等。

研究表明,传统降压药对交感神经兴奋没有抑制作用,使用钙通道阻滞剂甚至可能增加交感活动。 而中枢神经阻滞剂(如莫索尼定),通过抑制交感兴奋改善终末期肾脏病患者心血管事件的预后,但中枢神经阻滞剂降压效果仍欠佳,且副反应多。
在ESRD患者中,由于血压控制不佳而导致中风、心力衰竭、心肌梗死和心原性猝死的风险大幅度增加, 同时加速肾功能衰竭,缩短透析患者的寿命。控制血压对ESRD患者至关重要。

但相关研究表明,在目前应用药物控制血压的血液透析或腹膜透析患者中,仅有15%的患者血压可控制达标, 药物综合治疗已不能满足CKD及ESRD患者的降压需要了。鉴于交感神经功能亢进在高血压发病中的重要作用。
有人尝试通过内脏交感神经切除术控制高血压,但由于严重的并发症而最终被淘汰。RSD是一种选择性降低肾交感神经活动的干预手段, 有研究发现其不仅可显著降低顽固性高血压患者的血压,还可以逆转左心室肥厚、改善心脏功能、改善胰岛素抵抗、降低尿蛋白。

肾脏是调控血压和内环境稳态的中心环节,神经调节中肾交感传出神经影响了肾脏水钠吸收的动态平衡, 而肾交感传入神经的激活刺激肾素-血管紧张素(renin-angiotensinsystem,RAS)系统的活性。
慢性肾脏病患者肾交感神经的过度兴奋及对靶器官的损害主要表现为以下方面: (1)慢性肾脏病患者局部肾脏缺血,产生化学性刺激,使交感冲动经脊髓后根到达下丘脑,导致RAS系统激活及肾上腺交感神经过度兴奋,促使肾血流量降低,减少水钠排泄等。

在肾脏局部注射苯酚的小鼠模型中,肾脏微循环缺血可促成中枢神经过度兴奋和高血压的发生。 (2)长期暴露于尿毒症毒素的慢性肾脏病患者,因毒素作用,肾交感兴奋增加。激活的交感神经可引起左心室肥厚,内膜中层增厚,动脉僵硬度增加,干扰血管内皮功能,增加心血管疾病的发病率和死亡率。
(3)在慢性肾脏病患者中,持续性的低频率刺激交感神经兴奋,可活化球旁细胞,促发肾素释放,刺激心脏及血管平滑肌,引起高血压,加速靶器官损害; 当刺激频率增加时,交感神经通过活化肾小管上皮细胞促进水钠重吸收,导致顽固性高血压发生,心血管事件的发生率也显著增加;

对交感神经的高频刺激也导致肾血流量及肾小球滤过率降低,从而加重肾功能损伤。RobertA的试验提示抑制肾脏交感神经的兴奋(或正常化)可能是尿毒症患者降压治疗的重要手段。 1955年,对1506例急进性高血压患者行内脏交感神经切除术,手术组与药物治疗组(564例)相比,手术组明显提高了恶性高血压患者五年存活率,使总死亡率下降了56.42%。
但手术围手术期致死率、致残率高,并发症多,而随着高血压药物的迅猛发展,使得这一技术在上世纪七十年代被淘汰, 但他的临床实践疗为难治性高血压的治疗提供了重要依据。2009年一种手术时间短、创伤小、恢复快的介入治疗技术诞生——那就是肾交感神经消融术。

该技术应用Seldinger导管从股动脉逆行进入肾动脉远端近分支处进行射频消融, 消融功率一般选择5-8W,在靠近肾动脉分叉处的消融部位消融120s,后每隔5mm撤回消融一个点,共4-7个点。选择性破坏位于血管外膜的肾交感神经,达到阻断交感神经、控制血压的目的。
临床治疗依据主要来自SymplicityClinicalTrialProgram,研究主要包括SYMPLICITY-HTN-1(resistanthypertension-1)和SYMPLICITY-HTN-2,以及正在进行中的SYMPLICITY-HTN-3。 最初入组50位顽固性高血压患者(收缩压≥160mmHg,服用3种或3种以上的降压药,或其中1种为利尿型降压药)。

患者年龄58±9岁。手术经股动脉导管插入,使用射频消融去肾交感活动。术后的1、3、6、9、12月,患者血压分别下降了14/10、21/10、22/11、24/11、27/17mmHg。 此后,研究病例增加到153个顽固性高血压患者(平均年龄57,平均血压176/98mmHg,平均口服5.1种抗高血压药物)。
随访时间延长至2年,经皮肾交感神经消融术后,第1、3、6、12、18、24个月后的血压分别下降了20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14mmHg。 该研究说明至少在两年以内,肾交感消融术降低顽固性高血压的效果是稳定的,副作用及不良反应极少。

但该项研究入组患者要求肾脏解剖结构正常,这对慢性肾脏病患者顽固性高血压的治疗是一大障碍。 2014年2月,HTN-1完成了36个月的治疗随访,治疗后36个月收缩压和舒张压都明显下降。
收缩压下降了10毫米汞柱以上的患者在术后1个月时占69%,6个月占81%,12个月占85%,24个月时占83%,36个月达到了93%。 随访期间1患者出现肾动脉狭窄,需要予以支架植入术,3患者死亡,但死亡原因与RSD无关。

此随访结果也进一步显示了RSD的有效性及安全性。为使该项技术更为可靠,该研究项目收入的顽固性高血压患者包括了血压≥150mmHg并合并2型糖尿病的患者; 实验对象随机分成了立即予以射频消融术及6月后行射频消融术两组。
6个月随访,由仪器自动测量血压,更好的避免了白大衣高血压,结果表明诊室血压平均下降32/12mmHg。 并且20%的实验组(行RSD手术患者)降压药服用剂量及种类明显减少,且血压仍控制在正常范围内;而对照组中仅有3/51的患者实现了降压药物减量。

实验结论:与单独应用降压药患者相比,RSD患者血压下降得更稳定,更有效。而此项试验入组标准排除了肾小球滤过率<45ml/min﹒1.73m-2。 故此研究入选患者不包括CKD3-5期的患者,其研究结果局限于特定的治疗人群。
这是一项大样本、双盲、随机对照试验,2011年7月经美国FDA批准;目的是评估Symmplicity的导管射频消融技术治疗顽固性高血压患者的安全性及有效性; 该项试验研究在美国60个医疗中心开展,招募大约530例顽固性高血压患者,随机分为接受RSD治疗和予以抗高血压药物治疗组,或单独的抗高血压药物治疗组。

治疗疗效的主要终点为随机分组时患者收缩压(SBP)的基线水平与分组治疗6个月后的基线水平比较, 以及患者24小时收缩压动态血压监测(ABPM)。治疗安全性主要终点为死亡率、患者出现ESRD、导致器官衰竭的栓塞事件发生率、肾动脉穿孔发生率等。
目前试验处于数据统计阶段,于2014年1月9日,该项目宣布其试验结果未能达到其主要疗效终点,仅达到了预期安全终点, 该实验数据由美国安全监督委员(DSMB)会发表。虽然初步结果提示并未达到试验预期,但具体试验数据将在3-6月后公布。

我们期待它的最终结果。研究了RDS在改善左心室肥厚及收缩功能的作用,试验表明RSD除了降低血压外,还可降低左心室负荷,提高射血分数,改善心脏重塑。 Ukena等报道2例行RSD的慢性心力衰竭患者,术后患者室性心动过速发生次数减少;其试验证明了RSD具有降低顽固性高血压患者静息心率的作用。
研究表明肾去交感神经治疗除了降压作用外,还可以提高患者胰岛素敏感性,并改善肾小球高滤过及降低尿蛋白。 我国国内学者对RSD也做了一些探索。天津医科大学王丽等人,收集了20例顽固性高血压患者,通过使用Celsius导管对患者实施了RSD。

术后随访1,3,6个月,发现收缩压及舒张压均有明显下降,且患者服用降压药物种类减少。试验证明RSD能降低顽固性高血压患者的血压水平,且肾功能无明显变化,无不良反应。 收集了19例顽固性高血压患者,予以RSD治疗后,检测患者肾灌注、肾血管阻力(RVR)以及中心动脉血流动力学。
试验结果表明RSD术后,外周及中心血压显著降低,肾灌注和肾功能没有明显改变。 目前国内RSD研究多为个案及新闻报道形式,且存在随访时间短、样本量少、纳入标准不统一、缺乏对照,以及手术操作、手术技巧差异等问题。

故此项技术的安全及有效性仍需较大样本、长期随访、有合理对照组的临床研究进一步验证。 肾功能不全与高血压互为因果,高血压控制不佳明显增加了肾功能不全患者心血管事件的总体死亡率。交感神经兴奋在高血压的发生发展中起了重要作用。
新型RSD技术的发现,为CKD合并顽固性高血压的患者带来了新的治疗选择。 但RSD技术在慢性肾脏病的应用仍存在局限,首先因为需要通过造影排除肾动脉狭窄或双肾动脉或其他肾脏小动脉畸形的患者。

其手术禁忌主要包括:不能接受肾脏MRI造影者;器质性瓣膜狭窄性心脏病;已孕或研究期间准备怀孕患者;有心肌梗死病史;之前6个月存在不稳定性心绞痛或脑血管事件患者。 其次因造影剂具有肾毒性,存在加重CKD患者肾功能损害的风险,故最好应用CO2或非碘造影剂协助技术操作。
临床证据显示术后有出现肾血管血栓或肾脏栓塞的风险,但并发肾动脉夹层罕比较见且与操作相关, 而并非射频消融损伤血管所致。极少部分患者出现感觉异常,背部疼痛,尿路感染,短暂性心动过缓,经治疗后,都得到了缓解。

同时HTN-2评估了患者肾功能(血清肌酐,肾小球滤过率及胱抑素C)水平,与治疗前基线相比较没有统计学变化。 此项技术的多项研究证明其并发症少、稳定降压及安全性高,对肾脏功能影响小,使得RSD在慢性肾脏病患者高血压的治疗中开启了希望之门。
对交感神经过度兴奋的高血压患者的治疗,RSD是一项新的选择。 此技术目前仍处于临床应用早期,缺乏长期的随访资料,短期实验观察还不能阐明其在抑制RAS系统中的作用。 也因随访时间较短,交感神经是否可再生尚未明确。

该技术创手术,费用较为昂贵,尚未广泛应用于慢性肾脏病合并顽固性高血压患者的治疗中,在中重度慢性肾脏病患者中的应用开展较少, 其安全性及经济效益尚有待评估。对于ESRD患者,因肾功能和肾动脉血管的病变,使手术受到了一定的限制。
但从目前已有的小样本研究和个案报道结果来看, RSD对于慢性肾脏病患者,无论是CKD3~4期还是ESRD合并顽固性高血压的患者,其降压是安全有效的,具有潜在的应用价值。

虽然HTN-3的试验结果让热衷于RSD治疗的研究者们有些失望,但这并不代表对这一技术的否定,就如HorstE.Sievert所说,临床实践和临床试验存在着巨大的差别,我们更有义务去完善更多的研究,寻求肾脏去交感神经治疗给患者带来的好处。
