图片说明：单个人体淋巴细胞的电镜图。图片来源：Dr. Triche National Cancer Institute
麻省综合医院癌症中心（Massachusetts General Hospital Cancer Center）和波士顿大学医学院（Boston University School of Medicine，BUSM）的研究人员找到了第一种有潜力的治疗方法，这种方法能够针对一些恶性肿瘤保持增殖能力的途径。利用小分子阻断端粒选择性延长途径（ALT）中的一个关键步骤，能够抑制ALT阳性肿瘤细胞的生长和存活。
论文于2015年1月16日发表在Science杂志上，该论文的资深作者、通讯作者、麻省综合医院癌症中心的副科学主任Lee Zou 博士说：“识别能预测癌细胞缺陷的基因标志物和研发利用这些缺陷的新药物，是当今癌症研究的一个焦点。癌细胞必须依赖端粒酶或ALT途径避开正常的细胞衰老和死亡过程。我们的发现为治疗ALT阳性癌症，包括骨肉瘤、恶性胶质瘤和某些胰腺肿瘤，提供了一个新方向。”
端粒是位于染色体末端的一些重复的DNA序列，在每次复制时确保细胞不会丢失有价值的遗传信息，从而起到保护作用。当端粒被损耗到一个极短的长度后，它们就会发出信号告知细胞停止分裂，确保遗传信息保持完整并限制细胞的寿命。癌细胞通过不断延长已损耗的端粒，已经进化到可以克服这种永久磨损的过程，从而使得细胞长生不老。
癌细胞中有两种主要的端粒延长途径。其中较为常见的途径是依赖端粒酶延长端粒。另一种不太常见的是ALT途径，通过与其他染色体的DNA序列重组来延长端粒。
在实验中，研究人员研究了几种关键蛋白的活性和表达是如何被癌细胞利用ALT途径改变的。研究人员着眼于一种名为ATR的蛋白，这种蛋白是DNA修复和重组中的调节因子，研究者证实这种蛋白在调节ALT途径中同样起着至关重要的作用。他们发现ATR*制剂抑**VE-821和AZ20能选择性地杀灭来自肿瘤细胞系面板中ALT阳性的骨肉瘤细胞和恶性胶质瘤细胞，抑制细胞通过重组延长端粒的能力并导致细胞死亡。
论文的共同通讯作者和第一作者、BUSM药理学&实验治疗学和医学系（Pharmacology & Experimental Therapeutics and Medicine at BUSM）的助理教授Rachel Flynn解释道，约60%的骨肉瘤和40%到60%的恶性胶质瘤都是依赖于ALT途径的癌症。而该研究表明，抑制ATR或许是治疗该类癌症的一种重要的新型策略。这种靶向治疗只会影响癌细胞，对周围健康组织影响很小，因此会使伤害最小化并减少传统癌症治疗中产生的副作用。Flynn在Zou博士的MGH癌症中心实验室做博士后研究员时开始这个项目，并在加入BUSM系后完成了该研究。
虽然端粒酶*制剂抑**治疗癌症的临床试验目前正在进行，但大约10%的肿瘤不采用端粒酶途径延长端粒，因此不会对这类药物产生反应。Flynn说：“检测肿瘤是采用端粒酶途径还是ALT途径还没有形成常态。如果VE-821 或其他ATR*制剂抑**在临床取得成功，那么这些*制剂抑**就能支持这种检测，并为一些传统化疗难以治疗的癌症带来更个体化和针对性的治疗方案。”
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