部分低级别胶质瘤会有恶变转化高级别、恶性胶质瘤，有研究和临床经验显示，患者所得的少突胶质瘤（或称少枝胶质瘤）就是这样一种容易恶化的胶质瘤类型。
胶质瘤是一种由异常生长的胶质细胞所形成的原发性中枢神经系统的肿瘤。基于胶质瘤的组织学特点,胶质瘤病理分级可以分为1-Ⅳ级。1/Ⅱ被归为低级别胶质瘤,Ⅲ/Ⅳ被归为高级别胶质瘤。低级别胶质瘤一般生长较为缓慢,大约占所有颅内原发肿瘤的10-20%。胶质母细胞瘤预后较差,中位生存期0-14个月,仅有不到5%的患者在确诊后可以生存5年以上。相比于高级别胶质瘤,低级别胶质瘤预后较好。
尽管LGG的自然病程差异很大，但不少患者的病情会恶化。许多患者会出现一段放射影像学和临床上相对稳定的时期，此期在星形细胞肿瘤患者中平均为5-7年，而少突胶质细胞肿瘤患者常持续更久。然而，肿瘤生长最终会加快，之后的临床病程会难以与高级别胶质瘤相区分。
美国监测、流行病学与最终结果(Surveillance, Epidemiology and Results, SEER)数据库的结果阐明了低级别星形细胞肿瘤和少突胶质细胞肿瘤的预后和自然病程。在该分析中，预后与诊断时的年龄相关。在1990-2001年间诊断出肿瘤的患者中，20岁以下、20-64岁及64岁以上患者的10年生存率分别为86%、53%和20%。自1990年以来，成人的生存率已有所提高，这很可能反映的是：采用更好的影像学手段更早地诊断出了有轻微症状的患者；以及治疗取得了进步。
分子标志物能为LGG患者的预后提供可靠信息。尤其是IDH基因(IDH1和IDH2)，携带该基因突变的患者预后远远好于缺乏这些分子标志物的患者。其他有利的预后标志物包括1p/19q联合缺失，以及MGMT基因启动子甲基化。
已有多项研究检验了诊断时有助于预测预后的临床和组织学因素。最常发现能预测总体生存情况较差的临床特征包括:
病人的预后和诊断时的年龄相关。分子学特点尤其是那些含有IDH1和IDH2突变的病人，相比于那些缺乏这种分子学特征的患者，预后会更好。最常见的揭示不良预后的临床特点包括：较大的年龄(例如≥40岁)、功能状态差、非癫痫发作的临床表现(局灶性神经缺损，颅内压增高)、位于额叶和顶叶以外、肿瘤较大(≥5 cm)或MRI显示位于肿瘤内部明显的强化、不全切除、星形细胞成分、高的增殖指数(MIB-1 ＞3%)。尽管如此,仍有50-75%的低级别胶质瘤患者死于肿瘤进展或者变为更高恶性等级的肿瘤。而这种低级别胶质瘤进展并发展为恶性度更高的肿瘤的趋势迫使我们去进一步了解关于肿瘤复发和恶变的潜在因素。
儿童LGG的自然病程似乎比成人更长。一项病例系列研究纳入了65例Ⅱ级星形细胞瘤患儿(诊断时平均年龄为13岁)，发现15年时的累积恶性转化率为7%。
恶性转化(malignant transformation，MT)是指低级别肿瘤进展为WHO III或IV级肿瘤。根据现有文献，LGG MT的发生率为23-72%，恶性转化的中位时间为2.7 - 5.4年。这些研究的诊断方法并不一致。在这些发表的系列中，恶性转化是通过活检、CT影像改变和MRI影像改变确定的。恶性转化对生存率有负面影响，在相关研究中有50%的患者死于MT，而MT致死的中位时间仅为一年。预后因素可能包括星形细胞瘤组织学、未全切、肿瘤大于3cm。然而，MT的危险因素和预后目前仍不完全明确。
低级别胶质瘤恶性转化相关研究1：
在近年的一项研究中，克利夫兰诊所癌症中心的研究人员调查LGG患者队列中的MT。这项研究发表在《国际放射肿瘤学杂志》(International Journal of Radiation Oncology)上，是对早期未包括分子分类的MT和LGG研究的跟进。除了了解MT的危险因素，初步研究还确定了21%的MT率，这更能代表现代治疗时代。最新发现在2019年ASTRO年会上公布。“分子分类对理解结果非常重要。我们想知道，我们在之前的研究中确定的风险因素是否仍然重要，是否对恶性转化有影响，”克利夫兰诊所癌症中心的研究人员表示。
队列特征和结果
该研究队列包括来自irb批准的1980年至2018年在克利夫兰诊所治疗的18岁及以上患者数据库的LGG患者。486例分子分级患者中位年龄39岁，中位肿瘤大小3.9 cm，中位随访时间5.3年，其中54%为男性。MT被定义为3 - 4级胶质瘤的病理证实，或新的/增强的造影剂增强，其生长模式与MT一致，这是由多学科共识确定的。
这些肿瘤在最初诊断时没有进行足够的分子检测以进行分子分类，使用免疫组织化学对IDHIR132H突变进行了病理检查。IDH突变型1p/19q缺失型、IDH突变型1p/19q非缺失型和IDH野生型三种分子分类分别在169例(35%)、125例(26%)和192例(40%)患者中发现。
关于初始切除范围，160名(33%)参与者仅接受活检，104名(21%)接受次全切除术，204名(42%)接受总全切除术，18名(4%)未知。辅助治疗246例(51%)，替莫唑胺(TMZ)单独治疗82例(16%)，放疗(RT)单独治疗63例(13%)，放疗与TMZ同时治疗81例(17%)，未知治疗14例(3%)。
单独使用TMZ更有可能用于IDH突变型1p/19q缺失型组，并观察到经典定义的低风险组。仅TMZ治疗后有进展64例(78%)，有47例(57%)接受补救性放疗。在观察的患者中，有74例(30%)进展，10例为补救性放疗，36例为TMZ, 28例为放疗+ TMZ。
整个组的中位总生存期(OS)为15.7年。MT(经病理证实67%)发生于84例患者(29例IDH突变型1p/19q缺失型, 22例IDH突变型1p/ 19q非缺失型，33例IDH野生型)，估计5年无MT (FFMT)的86%。MT后的中位OS为2.4年。
表：对恶性转化时间的单变量和多变量分析。
恶性转化相关临床变量的多变量分析和Kaplan Meier曲线图表（图A—图E）：
图A:多变量分析
图B:性别
图C：肿瘤大小
图D：分子分类
图E：辅助治疗
风险因素识别
该研究确定了MT的这些危险因素:
- 男性
- 肿瘤大小≥5cm
- IDH突变型1p/19q非缺失型and IDH野生型 分类
- 辅助TMZ单一疗法
这项研究是第一个在文献中报道分子分类与MT的风险。以人群为基础的研究表明,男性与胶质母细胞瘤更差的OS相关，最近的数据表明，女性可能预示着更有利的治疗反应，这可能是由多种因素造成的。本研究表明，在对分子分类和其他相关变量进行校正后，男性与2级胶质瘤的MT和更差的OS独立相关。
尽管更多的IDH突变型1p/19q缺失型患者接受了辅助TMZ治疗，但单独辅助TMZ是与MT相关的唯一可改变的危险因素。“单纯的辅助化疗通常不是我们用于治疗低级别胶质瘤患者的方法，特别是两种高风险类型的患者。随着对恶性转化的危险因素有了更深入的了解，我们可以开始思考改变治疗方法的方法，并在理想情况下加深我们对恶性转化生物学的理解，以帮助指导治疗，”研究人员表示。
低级别胶质瘤恶性转化相关研究2：
另一项相关研究中，回顾性分析1996年至2006年间在约翰·霍普金斯接受开颅手术和切除半球低级别胶质瘤(世卫组织二级)的成年患者。多变量比例风险回归分析被用于确定与肿瘤复发和恶性变性的关联。
在该系列中连续191例低级别胶质瘤患者(89例原纤维型星形细胞瘤、89例少突胶质细胞瘤和13例混合型胶质瘤)中，分别有83例(43%)和44例(23%)在最后一次随访时出现肿瘤复发和恶性变性。5年无进展生存率和无恶性肿瘤生存率分别为44%和74%。复发的独立预测因子是持续时间最长的症状(相对风险[RR] 0.978，95% CI 0.954-0.996，p = 0.01)、肿瘤大小(RR 1.328，95% CI 1.109-1.602，p = 0.002)和术前病灶增强强化(RR 2.558，95% CI 1.241-5.021，p = 0.01)。与肿瘤恶性变性相关的独立因素有纤维型星形细胞瘤（FA）病理(RR 1.800，95% CI 1.008-4.928，p = 0.04)、肿瘤大小(RR 1.086，95% CI 1.044-1.358，p = 0.04)和是否全切(RR 0.526，95% CI 0.221-1.007，p = 0.05)。当然这个研究是十年前的了，现在WHO最新的胶质瘤病理分型又有更新，就更好的定义胶质瘤的分类和具体预后。
图示：成人大脑半球低级别胶质瘤切除后恶性变性的Kaplan-Meier图。5年和8年无恶性肿瘤生存率分别为74%和56%。
图示：Kaplan-Meier 图。左图：FA 或少突胶质细胞瘤患者的 5 年和 8 年无进展生存率分别为 44% 和 48%，以及 29% 和 25%（p = 0.39）。右图：FA 或少突胶质细胞瘤患者的 5 年和 8 年无恶性肿瘤生存率分别为 64% 和 83%，以及 37% 和 66%（p = 0.02）。
该项研究中，与恶性变性相关的因素关于肿瘤组织学预后影响的研究主要集中在生存率上，在一些研究中，FA病理学与生存率降低相关。肿瘤组织学和复发或恶性退行性变仍相对缺乏研究。之前的两项研究发现肿瘤组织学与复发或恶性变性之间没有关联。然而，这些研究受到患者人数少、包括接受活检程序的患者以及在多变量分析中无法控制已知影响结果的变量的限制。本研究中的肿瘤组织学与肿瘤复发无关，但是恶性变性的独立预测因子。有趣的是，FAs和少突胶质细胞瘤患者的复发率和/或进展率相似。然而，与少突胶质细胞瘤患者相比，FAs患者更容易发展为高级别肿瘤。因此，这表明，尽管两种类型的低级别胶质瘤的复发率相似，但FAs更可能发生恶性变性并伴有肿瘤复发。这可能是因为FAs主要由异常的星形胶质细胞组成，它们更容易发生恶性变性。
与复发一样，在本研究中，提示肿瘤大小也与恶性变性有一定相关性。这些发现支持先前的研究，即肿瘤大小与生存有关。事实上，肿瘤大小每增加一厘米，恶性肿瘤的风险就增加1.1倍，而肿瘤≥3厘米的统计意义最大，恶性肿瘤的风险增加2.6倍。更大的低级别肿瘤，类似于恶性肿瘤，可能有增加的增殖能力，这可能增加恶性变性的机会。这进一步支持了在肿瘤体积较小时进行早期手术干预的潜在必要性。
最后，本研究中的GTR独立降低恶性变性风险1.9倍。此外，在多变量分析中，GTR倾向于对肿瘤复发具有重要意义。这些发现支持了先前的研究，这些研究表明切除范围和生存率之间存在关联，并将这些发现扩展到降低恶性肿瘤风险和可能延迟复发。这表明，当这些肿瘤可进行根治性切除时，应进行GTR。
上述研究得出结论：与高级别病变患者相比，低级别胶质瘤患者通常具有更好的预后。尽管如此，大多数低级别胶质瘤患者最终会死于肿瘤进展为更恶性的形式。
低级别胶质瘤复发恶化了怎么办？
采用MRI来区别复发和放射性坏死非常困难，很多时候还需要活检。复发时，可以考虑挽救性的手术，放疗和化疗等的联合治疗。复发之后的病变，既可能是低级别胶质瘤还有可能是高级别胶质瘤，复发后根据病人情况和症状、肿瘤具体部位和大小，可以选择手术、放疗、化疗等的单一或综合治疗策略
低级别胶质瘤治疗关键点：年轻病人(≤45岁)，肿瘤全切之后，并且包含有利的分子学特点的，例如IDH突变和1p19联合缺失者，我们建议手术之后观察随访，无需放化疗。此类病人如果复发，在肿瘤进展之后仍然需要辅助治疗。含有IDH野生型的肿瘤以及含有较差预后因素的，例如肿瘤残留，年龄＞ 45岁，神经缺损症状，大的有占位效应的肿瘤，建议术后给予辅助治疗。对于不属于上述两类情况的病人，则危险因素越多，越倾向于术后立即辅助治疗。对于高危险的LGG，建议放疗联合化疗，而不是单独使用。
当然，很多患者又会疑惑，既然低级别胶质瘤即使治疗也会复发、恶化，不如保守治疗算了。但是患者应该对低级别胶质瘤的治疗有积极正确的认识：它不是“不治之症”，患者治与不治生存期差别巨大；手术切除方面也存在很多策略，并不是很多人认为的“切多切少一个样”。此外，低级别胶质瘤的治疗不单是外科手术切除，还要靠术后放化疗等综合辅助手段予以配合。治疗的目标主要包括延长总生存期和无进展生存期，并尽量减少与肿瘤及其治疗相关的并发症，其中更好的生活质量也是现在患者追求的重要目标。即使复发，不少患者也能够从二次手术中获益。
分享一则2020年的脑干肿瘤手术经典专著《Surgery of the Brainstem》中第13章Adult Brainstem Gliomas（成人脑干胶质瘤）中的经典案例。
术前：28岁女性，有进行性步态共济失调和轻微复视。在德国INI就诊的四年前，在本国医院被诊断出中脑顶盖肿瘤，接受了两次外科手术，活检诊断为毛细胞星形细胞瘤。随着肿瘤继续长大，建议患者在其他地方接受放疗，然后用替莫唑胺进行化疗，为期12个月，然而治疗均未达到有效的肿瘤控制。随后联系德国巴特朗菲教授进行会诊，得到了教授可以为其治疗的全切手术方案，遂转诊到德国治疗。
术后：术后第1天，ICU治疗观察。术后第2天：复查CT正常，拔除气管插管，有轻微头痛，可完全自主呼吸。术后第4天：患者无明显呼吸机活动障碍，复视有所好转，无肢体瘫痪、面瘫等，转至普通病房继续治疗。患者能在协助时下床、简单日常活动，在康复师指导下进行康复锻炼，头痛明显好转，步态不稳好转，肢体无力稍好转，无呼吸抑制、肢体瘫痪加重等手术相关并发症。术后第10天：顺利拆线，术后3周出院，无头痛、肢体无力等，复视、步态不稳较术前明显好转。
术后影像复查：轴位（e，f）和矢状位（g）T1加权增强MRI检查显示，外生型毛细胞星形细胞瘤被成功切除。病人没有出现手术相关的神经功能损伤，随后的随访病程平安无事。
图：术前术后脑磁共振对比，巨大脑干胶质瘤全切，无神经脑组织损伤。
图：显示在根治性肿瘤全切除术后10年的随访中，患者的病情持续良好，无肿瘤复发。
参考资料：
1.HelmutBertalanffy. Chapter 13 Adult Brainstem Gliomas. Surgery of theBrainstem.Thime. 2020.
2.doi:10.1016/j.ijrobp.2019.08.025
3.doi:10.3171/2008.10.JNS08608
4.魏社鹏, 赵继宗. 低级别胶质瘤的治疗. 国际神经病学神经外科学杂志