编者按：严重的疾病、创伤和手术会激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，使肾上腺皮质醇的合成及分泌增加，同时伴有血浆皮质醇清除率的下降，导致血皮质醇浓度升高，从而对抗过度的应激反应，维持正常血管张力和心肌收缩力，对儿茶酚胺的活性具有允许作用及保持体内电解质平衡等。急性肾上腺皮质功能低下，会导致血流动力学不稳定等一系列内环境紊乱、死亡率增加，且易与脓毒血症、感染性休克等表现相混淆，后果十分严重。因此，临床工作中提高危重症肾上腺皮质功能减退的认识具有非常重要的意义。在10月9~10日召开的2021京医论坛——第十届北京老年内分泌峰会上，来自甘肃省人民医院的权金星教授以“危重症肾上腺皮质功能减退的处理”为题进行了精彩的演讲。
危重症肾上腺皮质功能减退的发病机制
危重患者中肾上腺皮质功能不全的发生机制非常复杂，在糖皮质激素的合成、分泌、转运、结合以及糖皮质激素受体的信号传导等过程中任何一个环节受阻，都可能导致其发生。目前对其发病机制认识主要有以下几个方面：
1原发性肾上腺皮质功能不全
如自身免疫、腹部钝器伤、外科大手术后、弥散性血管内凝血（DIC）、烧伤、结核、HIV感染、大面积真菌感染等都能引起肾上腺皮质功能不全。
2继发性肾上腺皮质功能不全
如下丘脑、垂体占位性病变、出血、感染、肿瘤浸润、自身免疫和长期应用外源性糖皮质激素均可引起继发性肾上腺皮质功能减退症。感染性休克和全身性炎症反应综合征（SIRS）可通过分泌大量的促炎介质如TNF-ɑ和中性粒细胞聚集，阻断垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）释放而引起肾上腺皮质功能减退症。
3相对性肾上腺皮质功能不全（Relative adrenal insufficiency, RAI）
2008年，美国危重病医学会提出了危重症相关性肾上腺皮质功能不全(critical illness related corticosteroid insufficiency, CIRCI)的新概念。需要注意的是，CIRCI主要是指相对性肾上腺皮质功能不全，与原发性肾上腺功能障碍等内分泌疾病是不同的，主要原因是肾上腺分泌的糖皮质激素无法满足机体应对应激状况所需的浓度，以及组织产生糖皮质激素抵抗。RAI是患者处于严重应激状态时，患者血皮质醇水平的升高仍不能满足机体应激需要，是肾上腺皮质功能代偿不足的表现。RAI发病机制尚未完全阐明，目前主要集中在肾上腺皮质功能障碍、炎症介质对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的影响和糖皮质激素抵抗几个方面。
应激时肾上腺皮质改变：机体处于应激状态时，肾上腺皮质对ACTH反应降低。其原因可能为：(1)HPA轴虽最大限度激活，但肾上腺皮质储备能力不足；(2)肾上腺皮质损伤，影响皮质醇合成和分泌。
炎症介质对HPA轴影响：发生应激时，神经-内分泌-免疫系统间存在复杂的反馈调节机制。感染性休克时，炎症介质（如：TNF-α、IL-1、IL-6）可单独或协同激活HPA轴亦可不同程度抑制HPA轴，导致感染性休克时HPA轴可不同程度受到抑制。
糖皮质激素抵抗：感染性休克时，一方面各种炎症介质可逆性降低糖皮质激素和受体的亲和力，另一方面体内增多的核转录因子NF-κB和转录活化蛋白-1竞争与糖皮质激素受体结合阻止受体与细胞核DNA结合，同时糖皮质激素结合球蛋白和血浆皮质醇转运能力降低，最终发生糖皮质激素抵抗，使感染性休克合并RAI患者血皮质醇水平升高。
皮质醇正常代谢受损：皮质醇在血浆中的半衰期约为70 分钟，大部分经过肝脏代谢，危重患者可能存在脏器功能损伤，影响皮质醇正常代谢，进而干扰HPA轴的生理功能。
危重症肾上腺皮质功能减退的诊断
目前，如何界定CIRCI仍然是一个难题。虽然CIRCI患者可能出现疲乏、恶心呕吐、嗜睡甚至血压下降，但这些非特异性临床表现不足以确证CIRCI的存在。
（一）当严重病人出现以下情况时需考虑肾上腺皮质功能减退的可能性：(1)不可解释的循环不稳定。(2)病人病情严重程度与实际表现不符：包括恶心、呕吐、体位性低血压或严重的不能被补液和血管升压药治疗所逆转的低血压；心动过速、四肢厥冷、脱水、体重减轻、不明原因腹痛或腰胁部疼痛(提示急性肾上腺出血)。(3)不明原因高热(细菌培养阴性)，抗生素治疗无效。(4)难以解释的神智改变：精神萎靡、淡漠、抑郁，甚至昏迷。(5)皮肤白斑、色素改变、脱毛、脱发等。（6）甲减、性功能减退、低血糖、低钠血症、高钾血症、中性粒细胞减少及嗜酸细胞增多血症。
（二）诊断怀疑肾上腺皮质机能不全时应测定血浆皮质醇水平和进行ACTH刺激试验。
目前对随机血皮质醇水平测定和ACTH刺激试验标准尚不统一。非应激情况下，正常人8am血浆皮质醇水平大于20μg/dl时可排除肾上腺皮质机能低下。应激情况下ACTH刺激后皮质醇最大增量小于9μg/dl 以及随机皮质醇浓度小于10μg/dl可以作为危重症患者肾上腺皮质功能不全的预测指标；皮质醇增量小于9μg/dl 但随机皮质醇浓度大于34μg/dl提示发生相对性肾上腺皮质功能不全。另外有学者建议采用1mg ACTH刺激试验（先注射1mg ACTH，60分后测定血清皮质醇增量，1小时再后静推249mg ACTH，60分钟后再次测定皮质醇增量）来代替250mg ATCH直接刺激，其更接近生理性反应，也有更好的敏感性。
危重症肾上腺皮质机能减退的治疗
早期发现和综合性治疗仍是危重症肾上腺皮质机能减退的主要处理原则。怀疑合并RAI时，应迅速进行ACTH刺激试验，确诊后给予应激剂量的糖皮质激素治疗。2004年严重感染和感性休克治疗指南提出：感染性休克经充分液体扩容后仍需血管活*药性**物维持血压的患者建议氢化可的松200~300 mg/d持续静点，或分3~4次弹丸注射，连用7天。有学者建议合并RAI患者应尽快进行ACTH刺激试验，后立即使用氢化可的松200~300mg/d，明确诊断后改用全量替代治疗7天，否则停用糖皮质激素。尽管越来越多的实验资料支持中等剂量糖皮质激素用于脓毒血症患者，但临床效果和安全性尚待循证医学支持。SCCM/ESICM指南全面总结和评估了CIRCI诊断依据，肯定了皮质醇在部分危重症中的应用价值，是目前该领域最为全面的指南，但对皮质醇获益的特定人群、病例选择、治疗时机和疗程等问题尚缺乏高质量研究，皮质醇在危重症患者中的应用尚有诸多难题和研究热点，仍需进一步探讨。
总结
危重患者中肾上腺皮质功能不全的发生机制复杂，临床结局差，因此，临床工作中应提高对危重症肾上腺皮质功能减退的认识和诊断。早期发现和综合性治疗仍是危重症肾上腺皮质机能减退的主要处理原则。
专家简介
权金星 甘肃省人民医院内分泌科
临床医学博士，主任医师，兰州大学博士研究生导师
甘肃省人民医院内分泌科主任
甘肃省内分泌代谢病重点实验室主任
甘肃省医学会糖尿病学分会主任委员
甘肃省内分泌（糖尿病）医疗质量控制中心副主任
中华内分泌学会性腺学组委员
白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会常务理事、神经病变专委会副主委
甘肃省医师协会内分泌代谢分会委员
《中华糖尿病杂志》和IDF官方杂志《Diabetes research and clinical practice》中文版编委。
美国俄克拉荷马州立大学医学中心（2010,11-2011,4）访问学者
美国梅奥医学中心（Mayo Clinic 2014,2-2015,2）博士后
主持国家自然科学基金3项，留学归国人员科研基金及省厅级课题4项，发表SCI和CSCD论著40余篇。获省厅级科技进步奖5项。
马婧 甘肃省人民医院内分泌科
医学硕士，主治医师，发表SCI及核心期刊论文15篇，多次参加国际、国内学术会议交流，获全国青年医师比赛一等奖、全国研究生技术与创意设计大赛一等奖、甘肃省医学会糖尿病学分会先进个人等多项荣誉，参与多项国家级、省级课题。