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威廉姆斯-伯伦综合征(Williams-Beuren syndrome, WBS) ，又称威廉姆斯综合征(Williams syndrome, WS)、婴儿高钙血症(infantile hypercalcemia)、主动脉瓣上狭窄综合征(supravalvar aortic stenosis syndrome)、小精灵面容综合征(elfin facies syndrome)、伯伦综合征(Beuren syndrome)。
WBS于1952年 首次报道，当时命名为"先天性婴儿期高钙血症"，临床表现为高钙血症，特殊面容和生长迟缓。后续，WBS是由 Williams等和Beuren等在1961年和1962年 报道的主动脉瓣上狭窄合并体格和神经系统发育异常的一种综合征。
在美国和澳大利亚的队列中，WBS诊断的中位年龄在1岁左右。WBS属于常染色体显性遗传病，发生率为1/20 000~1/7500，男女无差别 (Stromme et al. 2002) 。然而，男性患严重心脏病的可能性更大，尤其是主动脉瓣上狭窄(SVAS)。没有证据表明WBS患病率与父母年龄相关。
机制
WBS是7q11.23区域的低拷贝重复序列(low copy repeats，LCRs)在减数分裂过程中通过非等位同源重组(non-allelic homologous recombination, NAHR)，导致 WS关键区域 (WS critical region, WSCR )发生杂合性缺失(约95%的患者缺失1.55 Mb，5%的患者缺失1.83 Mb)所导致的综合征，涉及 ELN、LIMK1、GTF2I、BAZ1B等 25～27个重要基因， 外显率为100% ，不同基因的缺失导致患者特殊的临床表型，
B区(具有最高核苷酸同源性的LCRs)之间的倒位重组 会导致中间染色体片段的倒位。这种倒位发生于6~7%的一般人群，不会引起症状，但增加了减数分裂时期基因重排的发生率。B区的LCRs比A区的具有更高的序列一致性；较大的、不太常见的缺失发生在被称为“A区”的LCRs之间，这存在于类人猿中；而较小的、更常见的缺失发生在“B区”LCRs之间，这只存在于人类中。较小的、非典型缺失(atypical deletion)发生率较低。
多态性标记的单体型分析显示，2/3的缺失是由于减数分裂过程中 7号染色体间同源染色体错配、交换所致 。1/3 的病例是由于染色体内的重排所致，这部分病人其亲代 WBS 区域发生臂内倒位。亲代的臂内倒位多数源于方向相反的着丝粒和端粒LCRs的重组，导致倒位的交换可以发生在A区或B区的任何位置，这样的倒位在减数分裂前期会导致同源染色体不等配对，导致缺失或重复。
Osborne等(2001) 发现亲代携带7q11.23区臂内倒位可能会增加减数分裂失调和异常重组的风险，从而导致配子的不平衡重排，增加 WBS缺失的发生概率。在减数分裂过程中，倒位环内的交叉重组所形成的无着丝粒或双着丝粒染色体会增加胚胎的流产率。
在278例WBS患者中，148例(53.2%)为母源性缺失，130例(46.8%)为父源性缺失 (Dutly and Schinzel, 1996; Perez Jurado et al., 1996; Robinson et al.,1996; Urban et al., 1996; Baumer et al.,1998; Baye et al., 2003)， 并无显著性差异。
研究发现，WBS患者的父母中7q11.23区域的倒位多态性的频率是普通人群的5～6倍 (Schubert, 2009) ，其生育 WBS患儿的概率为1/1750，而未携带倒位的父母生育患儿的概率仅为1/9500 (Hobart et al, 2010) 。而 Frohnauer等(2010) 研究的数据认为在北美、西班牙、德国种族中，WBS患者的父母中7q11.23区域的倒位多态性的频率与一般人群的频率 无显著差异 。
在257对 有WBS患儿的父母 中，130例(50.6%)为母源性缺失，127例(49.4%)为父源性缺失 (Hobart et al, 2010)， 并无显著性差异。
在257对，缺失来源的父母任意一方，其发生WSCR区域倒位有64例(24.9%)，非缺失来源的父母任意一方，其发生WSCR区域仅有15例(5.8%)，差异显著性意义；携带者的倒位均为杂合性，未发现纯合性。 (Hobart et al, 2010)
WBS缺失基因中与其临床表现关系最密切的是 ELN 基因 ，文献报道96%的患儿存在ELN基因缺失。
WBS常见缺失区域的基因还包括LIMKl、RFC2、STXIA、FZD3、GTF2I、CYLN2和GTF2IRDI 等。目前已知 LIMKI基因 可能与WBS的独特认知特点有关， GTF2IRDI基因 主要影响患儿的特征性面容，且GTF2IRDI和LIMKI都对视觉-空间构建异常起着重要的作用，CLIP2、GTF2I的缺失与大脑。 在WBS患者中，与神经递质受体活性、突触组装和钾离子通道复合物相关的基因表达降低。
临床表现
WBS主要临床表现有生长发育迟缓、独特的面部特征、心血管系统异常、内分泌系统异常、轻度至中度智力障碍等。
Oili Sauna‐aho等(2019) 对25例WBS患者，进行了长达20年的随访研究。随访结束时候，其中一位年龄最大的有86岁。25名研究对象中有7名在随访期间死亡(四名于64,68,75,79岁死于心血管疾病，一名于27岁死于霍奇金病，一名于60岁死于白血病，一名于32岁死于肾功能不全)。2型糖尿病相关的心血管疾病是最常见的死亡原因。其 IQ数值为40~70之间，平均55 。
智力低下： 轻中度智力低下(IQ50~60)、发育迟缓、行为和认知异常。与其他智力落后患儿相比，语言言语技能、短时记忆相对正常。在社交中有的患者甚至表现出异乎寻常的热情与友好，但容易伴有注意力问题、焦虑，在适应能力及日常生活能力上也低于健康人群。有研究指出微缺失涉及的基因可能调控特定位点DNA 甲基化，通过表观遗传学的方式导致复杂的神经学表型的出现。
特殊面容： 睑裂短、内眦赘皮、面中部发育不良、鼻梁低平、嘴唇突出、长人中、牙齿小、眶周丰满、球状鼻尖、舌尖长、嘴巴宽、嘴唇丰满、脸颊丰满、牙齿间距小等，其染色体微缺失片段涉及GTF2IRD1基因。
GTF2IRD1 基因在小鼠牙齿形成过程中高度表达，且基因在小鼠中被敲除后会导致颅面异常：如眶周丰满，鼻尖短。 GTF2IRD1 基因的缺失很有可能是导致WBS患者面部异常与牙齿发育异常的原因。此外，LIMKl、CLIP2 和GTF2I基因也与WBS面部异常相关。
动脉狭窄 为 最常见的 特征性心血管表现：约有80%的WBS患儿出现心血管畸形，其中SVAS的发生率最高(~60%)，其次是肺动脉狭窄、主动脉瓣上狭窄、二尖瓣脱垂、动脉导管未闭等。部分患儿早期的心脏检查可无明显异常，但这不能证明心脏为正常状态，特别是存在功能性杂音者，由于心脏的病变已经存在，随着年龄的增长很有可能进展为SVAS，且SVAS也可随年龄的增长进行性加重，SVAS若未能及时治疗，则容易引起左心室肥厚，常常在5岁以内进行性恶化比较明显；未及时手术或给予干预治疗时，SVAS随时间而逐渐加重，严重时可引起左心功能不全和冠状动脉供血不足，导致心力衰竭、心绞痛、晕厥，甚至猝死。因此WBS患儿应定期进行心脏检查。
严重的血管畸形的患儿往往需要接受心脏手术或介入治疗，然而，WBS患儿行心脏手术心导管心血管造影术的病死率为6%， 禹纪红等(2015) 研究显示WBS患者行心导管心血管造影术的病死率高达23.1%。
主动脉瓣狭窄(supravalvular aortic stenosis, SVAS) 表现为先天性升主动脉狭窄，伴或不伴肺动脉瓣或周围动脉狭窄。该病可独立发生，是左心室流出道梗阻型先天性心脏病中最为罕见的类型，却是WBS常见的表型之一，约49.4%的SVAS以WBS的形式出现。 1993年Ewart 等 研究证实有SVAS表现的WBS患儿是由7q11.23 缺失导致。目前的研究表明，SVAS的发生是由于染色体异位缺失或点突变导致 ELN基因的一个拷贝中断所致。多篇文献指出WBS患者中的SVAS 可由ELN基因大部分缺失、全部缺失或包括完整ELN基因的大片段缺失导致。
弹性蛋白基因(elastin, ELN) ：ELN基因编码弹性蛋白原，其单体相互结合形成弹性蛋白，是人体结缔组织中弹性纤维的主要组成物质，为组织，特别是大动脉提供弹性。弹性蛋白多存在于细胞之间，为心脏、皮肤、血管、韧带等器官和组织提供结构支持。单个ELN基因缺失，会导致弹性蛋白表达量不足，致使结缔组织无法形成的正常结构，血管易变厚并且失去弹性，造成血管狭窄。
通过比较正常人和WBS病人体外培养的动脉平滑肌细胞、皮肤成纤维细胞的增殖率和弹性蛋白的表达，WBS细胞产生的弹性蛋白mRNA的水平下降，沉积的不溶性弹性蛋白数量减少。WBS病人弹性蛋白表达水平的下降还受到其他基因的影响，如GTF2IRD1基因。
Karmiloff-Smith等(2003) 研究认为 ELN 基因缺失与 WBS患者的SVAS、结缔组织病变(如疝气) 等相关，而与其他临床表现无关。
ELN基因等位基因缺失是WBS结缔组织和心血管异常的最重要的遗传学基础。80%的WBS患者合并心血管系统异常，主要为主动脉瓣上狭窄(65%)和肺动脉分支(45%)。主动脉瓣上狭窄累及范围不同，可局限于瓣上窦管交界处，也可同时存在于多个部位，如主动脉弓、降主动脉、冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉和颅内动脉。少数 WBS患者表现为降主动脉或腹主动脉弥漫性狭窄，称为中动脉综合征。另有14%的患者主动脉狭窄单纯位于降主动脉。心血管异常导致的冠状动脉狭窄、心肌缺血和心律失常是WBS患者猝死的主要原因。
内分泌系统问题： 包括婴儿期一过性的高钙血症、糖尿病、亚临床甲状腺功能减退和性早熟等。一过性高钙血症的发生率约为30%。婴儿高钙血症：血清钙>3mmol/L。高钙血症尤以2岁以内多见，但研究显示WBS患者全生命周期的血钙水平高于正常人群。患儿有时并无特异性症状，但也有患儿会出现易怒、脱水、呕吐、便秘、肌肉痉挛及肾钙质沉积。
15%～50%的WBS患儿可能出现高钙血症，目前引起高钙血症的原因尚不清楚，可能与BAZ1B单倍剂量不足，会导致染色体过度紧缩，影响基因表达有关。基因BAZ1B作为威廉姆斯-伯伦综合征转录因子(Williams syndrome transcription factor, WSTF)，作用于DNA复制，转录和染色质完整性的维护。BAZ1B单倍剂量不足，可能导致维生素D代谢异常和高钙血症。
视觉空间任务处理能力薄弱 ：可能与FZD9基因相关。该基因编码一种跨膜细胞表面受体，与信号分子Wnt结合，与B连环蛋白(B-catenin)信号通路相关。FZD9缺失的患者会倾向于抽搐发作，视觉-空间学习能力也会受到损害。微缺失涉及LIMKI基因、CLIP2基因也与视觉-空间建构能力相关。
其他症状：疝气、视力受损、慢性中耳炎、咬合不正、牙齿小或缺牙、肾功能异常、肾盂积水、肾上腺皮质功能减退、肾结石、膀胱憩室、排尿障碍、尿路感染、隐睾、尿道下裂、便秘、易呛、易呕吐、喂养困难、呕吐、肌肉骨骼异常、糖耐量受损、声音嘶哑、腹股沟疝、脐疝、脊柱侧凸等。
此外，亦有国外文献报道， 不典型 WBS患儿带有较大区域缺失，且缺失的基因可能不同，他们通常伴有严重的认知迟滞、癫痫、婴儿痉挛 。因此，WBS的神经系统表现也被认为与7q11.23区域的远端缺失有关(即7q11.23远端缺失综合征)。国内既往尚未见WBS合并癫痫的病例报道，国外已报道30余例，其中9例为婴儿痉挛。 Mizugishi等(1998) 报道，不典型7q11.23缺失包含的基因是WBS患儿发生婴儿痉挛的基础。 Marshall 等(2008) 研究提示，MAGI2基因可能与婴儿痉挛有关。 Ramocki等(2010) 报道了14例伴有癫痫和智力落后的WBS患儿，其远端缺失片段中均包括HIPI基因。 Fusco 等(2014) 也发现有部分不典型缺失的患儿具有更明显的智力落后、孤独症、、婴儿痉挛、癫痫，所缺失的基因中包括HIP1和YWHAG基因。然而， Nicita等(2016) 研究选取了7个癫痫中心中合并有癫痫的8例典型WBS患儿及1例7q11.23 远端缺失综合征患儿，结果显示该组患儿均未发现HIPI、YWHAG和MAGI2基因缺失。
李晓萌等(2022) 报道1例 7q11.23 微缺失导致的 WBS 患者，面部表型如下：
吴东等(2020) 报道一例患儿，男，3岁，汉族，因发现SVAS就诊。其母孕期检查未发现异常，足月顺产，出生体重 3000g，身长 50 cm，1分钟 Apgar评分为9分。 超声心动图提示 SVAS，其他未见异常 。
Birca等(2022) 总计了34例远端7q11.23缺失患者，表现出 癫痫 。
认为远端7q11.23缺失涉及HIP1、YWHAG基因，导致发育障碍和遗传性广泛性癫痫。
产前诊断
WBS的表型特征随年龄变化很大，面部症状在婴儿期和儿童期不明显，早期诊断较为困难，平均确诊年龄为3.66 岁(Huang et al 2002) 。首例WBS的产前诊断于2011年报道。
胎儿宫内发育迟缓和主动脉瓣上狭窄等 心血管异常是WBS最为常见的 产前表现。胎儿宫内发育迟缓多发生在妊娠20周左右，是更为早期的诊断线索。单纯主动脉瓣上和/或肺动脉分支狭窄因在产前受孕周大小和胎儿特殊血流动力学等影响，产前检测较为困难，典型病例的检出多在晚孕期。
SVAS在胎儿期和疾病早期可能不存在，随着疾病的进展逐渐发展为SVAS，妊娠早、中期超声诊断SVAS 存在较大困难 ，可能在妊娠晚期的超声诊断率稍高。WBS的其他异常表现为肺动脉狭窄、主动脉缩窄、二尖瓣脱垂和动脉导管未闭，这几类异常在产前超声检查时，诊断相对容易； 刘宁(2019)等 报道2例WBS胎儿，其超声检查时间分别为妊娠26周和28周，均未发现SVAS。在研究中，在1例胎儿中，妊娠26周超声检查提示胎儿生长受限(fetal growth restriction, FGR)，低于3个标准差，三尖瓣中等量反流，左心室可见一强回声光点，大小为2mm×2mm，肠管回声增强(Ⅱ级)，考虑可能为存在SVAS或其他动脉狭窄导致右心室增大；在另一例胎儿中，妊娠28周超声检查提示FGR，低于4个标准差，左心室增大，肺动脉内径为2.5mm，二尖瓣、三尖瓣中等量反流。
von Dadelszen等(2000) 报道的1例妊娠30周胎儿因主动脉狭窄和肺动脉狭窄而诊断 WBS的病例，是目前最早的、唯一因心血管表型异常为诊断线索的胎儿病例。
刘晓伟等(2019) 研究报道了3例WBS胎儿均合并心血管系统异常，宫内无发育迟缓表现。2例患儿出生，1例有特殊面容，另1例临床表型不明显。 3例主动脉狭窄范围均较广泛 ，2例呈中动脉综合征样表现， 1例在妊娠36周后发现，1例在妊娠25周表现正常 。作者认为：胎儿期主动脉长段的、弥漫性狭窄可疑是WBS的早期表现；部分病例病变受累程度呈逐渐进展，在妊娠晚期或产后逐渐明显。胎儿主动脉狭窄引起左心流出系统梗阻，左心腔压力升高，导致卵圆孔右向左分流量减少，因此出现左心室偏小的继发性改变。
周伟宁等(2020) 报道了10例产前诊断为WBS胎儿，胎儿异常表型总结如下：
席娜等(2019) 一例WBS孕妇的生育情况，
孕妇，20岁，身高155cm，体重50kg，初次妊娠，孕10周于我院常规建卡进行产检。异常面容：前额宽大，脸颊丰满，鼻梁低平，鼻头大，眼裂小，眼周皮肤肿胀，嘴唇饱满、突出，下颌尖而短小。对人友好，喜交谈。既往史：出生体重2500g，婴幼儿期喂养困难、生长发育迟缓。7岁时智力评分67分，运动协调能力差，走路姿势异常，持续至13岁，骨骼检查未发现异常，后经一般性训练恢复正常。月经初潮年龄为12岁，周期规则。孕12周胎儿彩超检查：颈后透明带(nuchal translucency, NT)测值1.4 mm，静脉导管频谱a波未见异常。孕23++周胎儿系统彩超检查：评估体重422g，根据Hadlock等提出的评分标准，胎儿体重为相应孕周的第一个百分位，双顶径、头围、腹围、股骨均小于第5百分位。鼻骨发育不良，心脏未见明显结构异常，左心室可见1处灶状强回声。辅助检查：孕妇甲状腺功能、血糖检测值均在正常范围，血钙偏低，超声心动图检查未发现异常。既往的研究发现，尽管尚无证据表明WBS患者的生育能力有所降低，但受累个体较难生育。可能的原因是严重的并发症导致生殖健康水平的下降或者智力迟钝减少了*行为性**的机会。此外，部分成年WBS患者接受了绝育手术。