说起可能被美国人卡脖子的高科技行业，大家的第一反应肯定都是半导体，但其实还有一个行业我们和美国的差距也很大，那就是制药行业。只不过药和半导体不一样，每种药的受众相对来说是一个小群体，所以大家的感受没有那么急迫。但人吃五谷杂粮总有生病的时候，制药行业的发展终究还是会和每一个人息息相关。
我计划新开一个制药行业分析的系列，分门别类来聊一聊制药行业的各个子行业。重点回答三个问题：1）该领域目前的主流产品有哪些？市场规模多大？2）全球范围内的研发前沿是什么？3）中国公司目前处于什么水平？
第一期我们首先来看看抗癌药（这是一个大类别，会分两期来讲）。
如果要评选近10-15年治疗方法发展最快最有突破的一种疾病，那毫无疑问就是癌症。如果你对于癌症治疗的印象还是化疗放疗，那么强烈建议你看完本文，或者去读任何一本介绍癌症精准治疗的科普书，你会对如今的癌症治疗有完全颠覆性的认知。对于很多可以适用精准治疗的癌症类型，已经可以算是和高血压、糖尿病类似的慢性病，虽然无法治愈但可以依靠药物长期带病正常生活。
从发病机理来看，癌症是由于人体自身细胞的基因突变引起的，也就是细胞在正常复制过程中出现了“错误”。绝大部分“错误”都没什么影响，但极少数“错误”恰好打开了某个“开关”，从而产生了不受控制疯狂复制的癌细胞。
所以从概率上来说，癌症其实是所有人最终都会得的一种病，除非他在得癌症之前就因为别的原因离开了人世。因此癌症也可以说是一种老年病和富贵病，在年龄更大（所以累积的突变更多）、卫生条件更好（所以感染类疾病更少）、生活方式更健康（所以心脑血管类疾病更少）的人群中表现出来的发病率更高。随着二战以后全球大部分国家长达80年的大体和平发展时代的延续，癌症的发病人数也在不断上升，到2020年，全球每年新增癌症病人近2000万，其中中国超过450万，因此抗癌药也逐渐成为整个医药行业当中占比最大的品类之一。
据Frost & Sullivan的估计，2020年全球抗癌药市场规模达到1500亿美元（妥妥的万亿市场！），2015-2020的年均复合增长率达到12.5%，这还是受到了2020年新冠疫情的影响，不考虑2020年的话，2015-2019的年均复合增长率超过15%，在万亿级别的体量上，这个增长率绝对是王者级别的。中国的抗癌药市场规模约2000亿元，增长速度略高于全球水平。
传统的化疗大家应该比较熟悉，其实就是一种细胞毒素，可以杀死癌细胞，但同时也会损伤正常的健康细胞，如果把毒性和剂量控制在人体可以承受的范围内，就可以起到治疗癌症的作用，所以化疗的副作用很大，接受化疗的病人生活质量一般会大幅降低。而精准治疗则是首先找到癌细胞和健康细胞的某种不同之处（也就是所谓的靶点），然后利用这个不同之处来设计药物，使其只杀死癌细胞而不影响健康细胞。
按作用机制划分，抗癌精准治疗可以分为两大类：靶向治疗、免疫治疗。简单来说，靶向治疗是直接针对癌细胞展开攻击，这其中有很多种不同的攻击手段，比如直接毒死癌细胞、切断癌细胞自我复制的某条信号通路、切断癌细胞利用周边营养物质的渠道使其“饿死”等等；而免疫治疗则是通过激活人体自身的免疫系统，让免疫细胞正确的识别出癌细胞这个“坏分子”，从而清除癌细胞。
在全球药物市场的层面，靶向药已是主流，市场占比~50%；免疫药处于快速成长期，目前占比~30%，但增长势头迅猛，预计到2030年将超过靶向药，成为抗癌药第一大品类；传统的化疗药正在逐步衰退。不过这个全球的份额占比主要是代表欧美发达国家，尤其是美国的情况，因为这些国家的医药市场体量大，所以把其他国家“平均”掉了，发展中国家目前还是以化疗药为主。以中国为例，化疗药占比~65%，靶向药占比~30%，免疫药尚处于起步阶段。不过，自从2014年中国药监局改革了新药审批的制度后，各类靶向药和免疫药如雨后春笋般爆发而至，估计靶向药和免疫药的占比在未来的5-10年内将迅速提升至欧美发达国家的水平。
靶向治疗和免疫治疗都是当前制药行业的研发热点，我们这一期先说靶向治疗用药，下一期再来分析免疫治疗。
1）靶向治疗
1997年，美国FDA批准了全球首个抗癌靶向治疗药物-罗氏制药的利妥昔单抗（商品名：美罗华），拉开了靶向抗癌药蓬勃发展的序幕。据不完全统计，截至2022年，已经有超过120种抗癌靶向药上市，适应症覆盖了肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、泌尿系统癌症、血液系统癌症等大多数主要癌种。
其实对于制药行业，特别是精准治疗用药而言，按所发生的部位区分癌症并不是很科学，因为同是某个部位的癌症，有些可以用靶向药，有些就还是只能化疗，这取决于这个肿瘤的突变是不是在靶向药的靶点范围内。更科学的分类方式是按作用机制和靶点来分，目前靶向药主要可以分为三类：蛋白激酶*制剂抑**、表观遗传*制剂抑**、DNA损伤感受器类蛋白*制剂抑**。
是不是有一种每个字都认识，但连在一起完全看不懂的感觉？没关系，其实他们的作用机制从大的概念来说，都是前面说的，利用癌细胞与健康细胞的差异之处（靶点）识别出癌细胞，然后把它们搞死，不同类别只是所利用的这个靶点有所不同而已。你只要知道有这么三类，然后下面每类里面知道几个重要靶点的字母名字就可以了。
1.1）蛋白激酶*制剂抑**
这是靶向药里面最大的一类，目前已上市的绝大部分靶向抗癌药都属于此类，包含有EGFR、HER2、ALK、MET、RET、VEGF、FGFR、BTK、BRAF、PI3K、CDK4/6等主要靶点。
这里的每一个靶点都是一种蛋白激酶的名字。蛋白激酶是一种在细胞增长和复制过程中起到调节功能的酶，你可以简单理解成是一堆开关，用来控制某种细胞是不是可以复制。本来正常情况下这些开关是受控的，该开的时候开、该关的时候关，但当这些开关因为底层的某种基因突变导致其坏掉了，一直开着关不了，于是就产生了癌细胞。蛋白激酶*制剂抑**的作用就是强行把某个坏掉的开关关掉，以此来打断癌细胞复制的进程。这里面其实每种蛋白激酶底层的基因是不止一个的，可能的基因突变也有很多种，所以每个靶点又可以再往下细分出亚型，为了不把大家搞晕就不去细说了。
在这些靶点中，已经成药最多的是EGFR、HER2、VEGF这几个。
EGFR：
这个靶点和肺癌的关联最大。按新发病例数，肺癌是全球排第二、中国排第一的癌种。肺癌中有～80%是非小细胞肺癌，而非小细胞肺癌中有80-90%都有EGFR的突变。另外乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、头颈癌等很多其他癌种也有可能出现EGFR的突变，市场规模巨大。
针对EGFR靶点的药物开发已经比较成熟。全球范围内已有14款小分子药物和5款大分子单抗药物上市，其中销售规模最大的是阿斯利康的Tagrisso（通用名：Osimertinib奥希替尼），2022年全球销售额54亿美元，几乎垄断了EGFR小分子药的市场。排在第二档次的是两款单抗类药物：默克的Erbitux（通用名：Cetuximab西妥昔单抗）和安进的Vectibix（通用名：Panitumumab帕尼单抗），销售规模都在10亿美元上下。
EGFR靶点的市场比较成熟，目前国外公司在这个靶点上的研发管线已经不多了，比较值得关注的是强生公司2021年新上市的Rybrevant（通用名：Amivantamab埃万妥单抗），该药还有几个三期临床正在进行中。这是一款针对EGFR和MET两个靶点的双特异性抗体，而且对几乎所有EGFR突变类型都有疗效，包括对其他很多EGFR靶向药不太敏感的外显子20插入突变型，可以在奥希替尼耐药后仍有效，算是这个领域内比较新的一款药。
不算仿制药，只算创新药（本文后面所有的统计都是按这个口径），中国公司在EGFR这个靶点上有4款产品已经上市：贝达药业的凯美纳（通用名：Icotinib埃克替尼）、艾力斯的艾弗沙（通用名：Furmonertinib伏美替尼）、翰森制药的阿美乐（通用名：Almonertinib阿美替尼）、百泰生物的泰欣生（通用名：Nimotuzumab尼妥珠单抗），基本能够覆盖主流需求。另外据不完全统计，中国公司的管线中至少还有9款小分子和2款单抗正在做或已经完成三期临床（见下表），再加上还有几款国外原研药及其仿制药已在中国获批，未来这个靶点的竞争预计会变得非常激烈。
HER2：
这是和乳腺癌息息相关的一个重要靶点。乳腺癌是全球发病数最多的癌种，在中国也可以排到第二，仅次于肺癌。另外在胃癌、结直肠癌中HER2突变较常出现。这些大癌种相关药物市场规模巨大，制药公司开发新药的动力的比较足，所以HER2靶点的药物也比较多。
针对HER2靶点，目前全球共有4款小分子、3款单抗和3款抗体偶联（ADC）药物已上市。罗氏制药是这个领域的绝对霸主，销售额排名前三的药都在他旗下，具体信息见下表：
目前国外公司在HER2靶点上的研发管线也已经不多了，主要集中在两个方向上：一个方向是ADC药物，这是一种相对新的药物品类，是把单抗和小分子药用一个连接体连在一起，这样就可以兼具单抗的高特异性和小分子药的高活性，比如罗氏制药的Kadcyla就是把他之前取得巨大成功的曲妥珠单抗连上一个小分子化疗药Emtansine所成的ADC药物；另一个方向是已经上市的单抗和小分子药联合用药，试图提高有效性和拓展适应症。
中国公司在HER2靶点上目前有3款产品上市，正好是1款小分子、1款单抗和1款ADC，分别是恒瑞的艾瑞妮（通用名：Pyrotinib吡洛替尼）、三生制药的赛普汀（通用名：Inetetamab伊尼妥单抗）、荣昌生物的爱地希（通用名：Disitamab vedotin维迪西妥单抗），数量还是比较少的。研发管线中的产品也不算多，只有1款小分子和3款单抗产品正在进行或者已完成三期临床（见下表）。但是HER2靶点上已是竞争激烈，因为“明星药”曲妥珠单抗的专利2017年就已经过期，由于其疗效非常好，所以已有大量的仿制药上市。
VEGF：
这是一个和大部分实体瘤都相关的一个重要靶点，因为VEGF这个蛋白的功能是调控血管的生成，而所有实体瘤都需要在生长血管以为癌细胞的复制增殖提供营养。所以在这个靶点上有可能产生出“广谱”的抗癌药。
目前这个靶点上有2个“王者”，第一个是BMS的Revlimid（通用名：Lenalidomide来那度胺），2022年销售额99.8亿美元，不过这个药的作用机制不止VEGF，还有PI3K、各种免疫调节因子等；如果单纯就看VEGF这个靶点，排名第一的是罗氏制药的Avastin（通用名：Bevacizumab贝伐珠单抗），2022年销售额约23亿美元。
因为潜在的适应症很广泛，所以虽然这个靶点已经发现很久了，但它仍然是很多国外制药公司的研发热点。目前的主要方向是和PD-1/PD-L1免疫治疗联合用药，这两个免疫药靶点我们下期会详细说，他们也是具有“广谱”潜质的，因此VEGF和PD-1/PD-L1联合用药，就是希望能强强联手，打造出真正的广谱抗癌药。
中国公司在这个靶点上已经是成果累累，共有5款产品已经上市，另外还有4款产品正在三期临床中（见下表），当然这也就意味着竞争已经很激烈了，看起来可能是靶向抗癌药中最卷的一个靶点。
限于篇幅，其他的蛋白激酶*制剂抑**就不展开细说了。下面一张大表列出了每个靶点上目前全球的主流产品、中国公司已上市产品和至少进入三期临床的中国公司管线，供大家参考。
总体来说，在蛋白激酶*制剂抑**这个类别里，中国公司已经逐渐步入正轨，在最大的几个靶点上都有了布局，目前比较薄弱或者空白的主要是BRAF、RET、PI3K这些相对比较小众的靶点。
从商业机会上来看，我个人觉得BTK是最好的一个赛道，市场空间大，而中国公司只有2个玩家，有巨大的进口替代空间。
1.2）表观遗传*制剂抑**
所谓表观遗传，是指基因本身没有变化，而是通过DNA甲基化、蛋白修饰这些DNA和蛋白“表面”的变化影响遗传的机制。人体内有很多的蛋白酶的作用就是通过影响基因和染色体的表观遗传来控制它们的功能，可以把这一类蛋白酶理解成是一些可以有序开和关的信号灯。所以如果这些蛋白酶出现了基因突变，导致某个“信号灯”坏掉了一直开着，那也就有可能产生癌细胞。和上面的蛋白激酶一样，我们也可以设计出相应的靶向药，把这些坏掉的信号灯强行关掉。
表观遗传*制剂抑**最主要的靶点有两个：HDAC和IDH。
HDAC：
这个靶点主要是和淋巴瘤相关，目前全球共有5款产品获批上市，其中有一款属于中国公司微芯生物，具体见下表：
这些产品目前销售规模都很小，主要是因为获批的适应症大都是小众的癌种，倒是微芯生物在中国获批的适应症有乳腺癌这个大癌种，所以他的销售额是这个靶点上相对最高的（但也只有不到1亿美元）。
这个靶点上目前外国公司的研究热情不是太高，只有Acrotech等初创公司还有研发管线。中国公司除了微芯生物还在进一步拓展西达本胺的适应症范围之外，已经进入三期临床的还有2个：徐诺药业的Abexinostat艾贝司他、亿腾医药的Entinostat恩替诺特。
总体来说，HDAC目前还是一个相对小众的赛道。
IDH：
这个靶点的突变和各类血液肿瘤都相关，特别是白血病和脑胶质瘤。
全球已经上市的产品有2款：BMS的Idihifa（通用名：Enasidenib恩西地平）、Servier的Tibsovo（通用名：Ivosidenib艾伏尼布），这两款药目前的销售规模都很小。
中国公司中尚无完全原研的产品进入三期临床，只有基石药业从Servier引进了艾伏尼布，已经在2022年2月获批上市。另外BMS的恩地西平也正在中国做三期临床。
这个靶点目前也属于小众赛道。
1.3）DNA损伤感受器类蛋白*制剂抑**
这一类靶向药和前面两类的作用机制有点不同。DNA在复制过程中有可能出现损伤，所以DNA修复对正常组织来说也是一个很重要的功能。但是对于肿瘤组织而言却更加重要，因为癌细胞的增殖复制本身就是不正常的，出现DNA损伤的概率远大于正常组织。所以我们可以设计药物来抑制DNA损伤修复的功能，这样虽然正常细胞万一损伤了也得不到修复，但癌细胞受到的打击更大，还可以进一步和常规化疗放疗联合使用，增加对癌细胞的*伤杀**力。这种疗法就好像在玩三国杀的时候先把华佗刀了再和敌人对砍，仗着我有仁王盾和八卦阵暂时不需要补血，来把敌人搞死。
这类靶向药中最重要的就是PARP*制剂抑**，它对于有BRCA突变的癌细胞特别有效，因为BRCA本身也是一个调控DNA损伤修复的基因，在PARP被抑制的情况下，正常细胞还可以通过BRCA的机制来修复DNA，而BRCA突变的癌细胞就没有办法了。BRCA突变和乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等高度相关，这也是PARP*制剂抑**的主要适应症。
目前全球已上市的PARP*制剂抑**共有6款，其中销售额最大的是阿斯利康的Lynparza（通用名：Olaparib奥拉帕利），2022销售额约30亿美元。其次是葛兰素史克的Zejula（通用名：Niraparib尼拉帕利），2022销售额约5.8亿美元。
PARP目前仍是一个比较热门的靶点，外国大公司中辉瑞、艾伯维等都有新药已在三期临床，另外也有不少和PD-1联合用药的研究。
中国公司有2款产品已经上市：恒瑞的艾瑞颐（通用名：Fluzoparib氟唑帕利）、百济神州的百汇泽（通用名：Pamiparib帕米帕利），分别是2020和2021在中国获批上市。中国公司管线中还有君实生物和英派药业联合开发的Senaparib已进入三期临床。
对中国公司来说，PARP*制剂抑**是一个不错的赛道，市场空间足够大，而竞争也不算激烈。
除了以上靶点以外，如果主要看国际大公司的研发管线，有一个整体感觉，那就是新靶点的研发在放缓，目前已进入至少二期临床的项目大部分都是已有靶点的联合用药，或者ADC、双抗等老靶点的创新产品。据我的不完全统计，相对比较热门的新靶点有以下几个：AKT、KRAS、ROS1、NTRK、TROP2、BCL-2、BCR-ABL、FLT3、SHP2、FR-alpha。我对于“比较热门”的定义是至少有2家国际大公司有已进入临床二期及以后的管线。
关于靶向药就说这么多了，限于本人的知识储备和信息搜集的范围，可能会有说错的地方，也可能会漏掉一些重要的靶点和产品，欢迎大家批评指正。
下一期我们将来聊聊免疫治疗以及ADC、双抗、PROTAC这些新的药物开发技术。