当孩子出现“罗圈腿”
家长往往首先想到是缺钙造成的
以为是需要补充维生素D和（或）钙了
因为低钙性佝偻病是最常见的佝偻病
但是，也有一小部分佝偻病
是缺磷导致的
补钙对它是没有用的
因此，出现佝偻病相关症状后
明确诊断才能进行更加科学的治疗
每年10月23日是低磷性佝偻病国际关注日
让我们“磷”聚力量
来了解低磷性佝偻病
让更多人知道这种病
1、什么是低磷性佝偻病？
低血磷性佝偻病（hypophosphatemic rickets）是一组由于遗传性或获得性原因导致以低磷血症为主要特征的骨骼矿化障碍性疾病，具有较高的致残、致畸率 [1]。儿童期称为佝偻病，成人起病者称为骨软化症，其病因包括肠道磷吸收减少，细胞外磷向细胞内转移和肾脏对磷的排泄增加等三个主要方面，但引起低血磷性佝偻病多数为肾脏对磷的排泄增加，主要见于遗传性疾病。
2、低磷性佝偻病的发病率如何？
国外报道，低磷性佝偻病发病率为3.9/10万名活产新生儿，患病率从1.7/10万到4.8/10万不等[2]。此类疾病在我国的流行病学资料尚有待完善。
3、为什么会发生低磷性佝偻病？
遗传性低磷性佝偻病患者由于 PHEX、FGF23、DMP1 等基因突变导致 体内调磷因子：成纤维生长因子23 （fibroblast growth factor 23，FGF23） 产生过多 或 降解障碍 ，使循环中有活性的FGF23水平 增加 ，从而导致近端肾小管上皮内的Na-Pi共转运体对尿磷重吸收 减少 ，肾磷阈 降低 。同时由于FGF23可抑制肾脏1α-羟化酶的活性，减少1,25(OH)2D的生成，减少肠道对钙、磷的吸收，进一步加重低磷血症，磷的缺少导致骨骼矿化障碍，引起佝偻病或骨软化症的表现。
遗传性低磷性佝偻病分为：X连锁显性遗传低磷性佝偻病（XLH）、常染色体显性遗传性低磷佝偻病（ADHR）、常染色体隐性遗传性低磷佝偻病（ARHR），伴高钙尿症遗传性低血磷性佝偻病（HHRH）、颅面骨发育不良（OGD），遗传性低血磷性佝偻病的致病基因，见表1。其中XLH佝偻病最为常见，在活产婴儿发病率为1：20000，占家族性低血磷性佝偻病的80%以上，由PHEX基因突变导致，50%-70%的XLH患者可检测到PHEX基因突变[3]。
低血磷性佝偻病的致病基因总结
4、低磷性佝偻病的临床表现有哪些？
低磷性佝偻病患者表型在 幼儿期 和 成人期 具有差异性。
儿童期主要为佝偻病表现，典型的三联征: ( 1) 低磷血症; ( 2) 下肢畸形; ( 3) 生长缓慢。该疾病临床表现轻重不一，轻者仅有低磷血症而无 任何骨骼异常。患者常于幼年起病，1 岁前出现枕 秃、鸡胸、肋串珠; 学步迟缓、步态不稳、四肢短 小畸形、下肢畸形、膝内翻、膝外翻或髋内翻; 长骨干骺端膨大，出现手足镯征; 生长缓慢、身高低 于正常同龄儿童。部分患儿伴有囟门关闭延迟及牙齿发育异常，主要表现为出牙延迟甚至牙齿缺失， 非龋牙脓肿、釉质缺损、牙髓腔扩大和长冠牙。极少数患儿会表现为听力减退、小脑扁桃体下疝等。
成年期主要为骨软化症表现，包括身材矮、下肢畸形、骨骼痛、假性骨折、关节退行性变及关节炎、肌腱韧带钙化(附着点病)；椎管狭窄是一种罕见且严重的晚期并发症，部分患者与脊柱纵韧带骨化有关，可致剧痛并严重影响日常活动能力。部分患者反复牙周脓肿和牙齿脱落、听力减退。
5、低磷性佝偻病如何诊断？
1、生化检测
血磷显著降低，血钙正常或偏低，尿磷增加，肾磷阈（TmP/GFR）降低，血碱性磷酸酶（ALP）升高，甲状旁腺素（PTH）可正常或轻度升高，1，25(OH)2D常较低，25(OH)D可正常或偏低，血FGF23升高。
2、影像学检查
X线可见四肢长骨呈X型腿或O型腿、长骨干骺端增宽或模糊，呈杯口状、毛刷状改变，骨小梁模糊，骨盆变形，假骨折线，椎体双凹变形等。
3、分子遗传学检测
有典型的X连锁显性遗传家族史应先进行PHEX基因检测，其他起病较早或未发现明确临床表型者，可建议进行PHEX、FGF23、DMP1、ENPP1、SLC34A3等基因筛查，明确是否存在以上致病基因所致的遗传性低血磷性佝偻病。上述基因筛查阴性时，可进一步行高通量测序（NGS），可为70%-90%的病例提供确切的诊断[4]。
低磷性佝偻病如何治疗？
1、传统疗法
口服磷酸盐（中性磷酸盐制剂）；活性维生素D及其类似物（骨化三醇等）。但可能会引起继发性甲状旁腺亢进，腹泻，肾钙质沉着等安全性事件。除此以外，每日需口服4-6次磷酸盐，亦加重了患者的疾病负担。
2、靶向性治疗
布罗索尤单抗每两周进行一次注射，通过中和患儿体内FGF23活性进而改善佝偻病表现，提高血磷水平，进而取得较好的治疗结果。
3、其他治疗
如出现其他部位症状如牙脓肿，严重下肢畸形需口腔、骨科等其他科室一同介入治疗。
7、如何进行日常生活管理？
1、饮食
多吃含磷量高的食物，如瘦牛羊肉、鸡蛋、鹅蛋、鹌鹑蛋、牛奶、海苔、紫菜等。进食清淡，避免油炸，冷冻、辛辣刺激的食物，增加优质蛋白质摄入量。
2、运动
每日完成规定的康复训练任务。
3、情绪
家长应该多与患儿沟通，使患儿保持良好的心情。成人患者要正确地认识疾病，多与家人、朋友沟通，保持愉悦的心情。
8、遗传咨询
对于遗传性低磷佝偻病患者，建议根据遗传方式的不同对其家系成员进行相应生化指标、骨骼影像学和基因检测，以尽早诊断。若合并妊娠，应建议行产前诊断与遗传咨询。
医学遗传中心介绍
甘肃省妇幼保健院（甘肃省中心医院）医学遗传中心始终致力于众多罕见病的诊断和预防，目前针对可疑低磷性佝偻病患者，可通过二代测序技术、一代测序技术（Sanger测序）进行分子诊断，并持续向广大临床及患者提供专业的遗传咨询服务，助力低磷性佝偻病的防控。
甘肃省妇幼保健院（甘肃省中心医院）医学遗传中心为甘肃省卫健委评定的省级医学遗传中心、甘肃省出生缺陷与罕见病临床医学研究中心、甘肃省（医学遗传专科）住院医师规范化培训基地。为全国109家高通量基因测序产前筛查与诊断机构之一，我省医学遗传学、优生学专业的龙头专科。由1个临床遗传咨询门诊和3大实验平台（分子遗传学、细胞遗传学、生化筛查）组成，
常规开展业务：
1.遗传咨询门诊
提供检测前、检测后、报告解读、遗传风险评估、再生育干预指导等遗传咨询工作；
2.分子遗传学检测
开展单基因遗传病的扩展性携带者筛查、产前及产后全外显子组/全基因组基因检测；染色体病的无创产前基因筛查（NIPT/NIPT-puls）、染色体拷贝数变异检测（CNV-seq及基因芯片）；
3.细胞遗传学检测
开展（外周血、羊水、脐血、绒毛）染色体核型分析及荧光原位杂交（FISH）检测；
4.疾病筛查检测
开展新生儿（苯*酮丙**尿症、先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症）疾病筛查；多种遗传代谢病串联质谱筛查、尿气相色谱质谱检测；（孕早期、孕中期）血清学产前筛查。
