编者按： 慢性乙型肝炎（CHB）仍是对人类生命健康构成严重威胁的一种传染性疾病，在我国就有约7000万例慢性乙肝病毒（HBV）感染者，其中CHB患者2000万~3000万例，百姓苦乙肝久矣！因此，世界卫生组织与我国“健康中国2030”计划，先后提出“到2030年消弭乙肝病毒”目标，而实现这一目标的关键，在于提高和规范临床CHB诊疗水平。
为了使广大临床工作者凝心聚力，学习、交流和分享临床CHB诊疗经验，由《中华肝脏病杂志》编辑部主办、《国际肝病》编辑部承办，吉利德科学支持的“肝愈之道·立足疗效——慢乙肝临床经验分享大赛海选赛”，面向CHB治疗领域的专科医生开启临床经验分享大赛，从单个病例入手，分享中国CHB患者的广泛性治疗、个性化治疗经验及患者预后情况。《国际肝病》从第七、八两场海选赛20位医生分享的20个病例中，挑选3例各有侧重的精华病例，连同海选赛专家点评整理如下，供广大读者交流与分享。
病例1
力挽狂澜，保驾护航，TAF治疗乙肝再激活1例
张玉姣 中日友好医院感染疾病科
从临床精彩病例出发，看慢乙肝抗病毒治疗新时代的新气象！
病例介绍
患者黄某，男，75岁，因“发现谷丙转氨酶升高1周”来院就诊。
现病史： 患者1周前（2020-5-7）常规体检发现谷丙转氨酶（ALT）升高至42 U/L，AST、GGT、ALP、胆红素正常。伴有乏力，无发热，无皮肤、巩膜黄染，无恶心、呕吐等不适，外院予甘草酸二铵150 mg TID保肝治疗，本次为明确病因前来我院就诊。自发病来，食欲下降，饮食可，大小便正常，体重变化不明显。
既往史： 患者2019年11月确诊为“非霍奇金淋巴瘤”（弥漫大B细胞性，IVA期，IPI 3分，NCCN-IPI 5分），给予6疗程R-CHOP化疗。2020-5-9开始第一疗程利妥昔单抗（美罗华）单药化疗。否认乙肝、丙肝等传染病病史。
患者个人史、家族史无特殊，入院查体未见明显异常或阳性体征。
辅助检查
血清学检测： HBsAg（+）、抗-HBs（-）、HBeAg（-）、抗-HBe（+）、抗-HBc（+）
HBV病毒学检测： HBV DNA 3.68x106 IU/mL
血液生化检查： ALT 42 U/L，AST、总胆红素、血清白蛋白、PTA、GGT、ALP、甲胎蛋白均正常
其它： 血常规正常；甲肝、丙肝、戊肝、EBV-IgM、CMV-IgM阴性；自身免疫性抗炎抗体谱阴性；腹部B超未见肝胆脾明显异常；肝脏弹性超声：肝硬度5.1KPa（F0～F1）；脂肪衰减224 db/m（正常）
入院诊断
- HBeAg阴性CHB
- 非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞性，IVA期，IPI 3分，NCCN-IPI 5分）
治疗经过
患者2个月前检验结果（2020-3）中HBV DNA及HBsAg定量均呈阴性，结合患者确诊非霍奇金淋巴瘤，已接受免疫化学治疗的病史，患者符合我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]HBV再激活的定义（具体定义详见图1）。既往研究显示，造血系统恶性肿瘤较其他实体肿瘤更易出现HBV再激活，而其中又以淋巴瘤最易导致HBV再激活[2]。
图1.我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对HBV再激活的定义
我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐，对本例患者所属的HBV再激活状态，应使用恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或丙酚替诺福韦（TAF）治疗（推荐意见详见图2），综合考量后治疗方案确定为TAF 25 mg QD。
图2.我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》对HBV再激活的治疗推荐意见
患者起始治疗后的ALT、AST及HBV DNA定量变化情况如图3所示，在治疗2周后HBV DNA即较基线下降2 lg IU/mL，治疗3个月时低于检测下限，随后患者恢复利妥昔单抗抗肿瘤治疗，HBV DNA定量及肝脏生化指标也未明显反弹，提示TAF抗病毒效果显著，此外患者治疗期间估算肾小球滤过率（eGFR）无明显改变，治疗的肾脏安全性良好。依据指南推荐，免疫抑制治疗结束至少18个月后，方可考虑停用TAF治疗。
图3.患者起始治疗后的ALT、AST及HBV DNA定量变化情况
病例分析
从本例患者的治疗经过中可以看出，在使用免疫*制剂抑**/化疗进行治疗时，应评估HBV再激活风险，必要时给予早期干预或预防性抗病毒治疗；如HBV再激活确实发生，则应根据当前指南推荐，优选TAF等强效低耐药屏障药物，快速抑制HBV病毒复制，减少抗病毒治疗对原发病治疗的影响，并为后续治疗保驾护航。
专家点评
HBV再激活的具体机制当前仍不明确，因此对接受免疫*制剂抑**或化疗的患者，应具备完善乙肝血清学检测的意识，及时参考指南进行规范的预防或激活后治疗，本例患者的处理就非常具有典范性。
病例2
TAF治疗乙肝低病毒血症病例分享
*云陈**茹 西安交通大学第一附属医院感染科
从临床精彩病例出发，看慢乙肝抗病毒治疗新时代的新气象！
病例介绍
患者陈某，男，39岁，既往有CHB病史20年，本次因“乏力及腹胀2周”就诊。
现病史： 患者20年前查体发现HBsAg阳性，当时肝功正常，未予重视及诊治。2周前劳累后自觉乏力，不思活动，腹胀，餐后为著，食纳减少约1/3，无恶心及呕吐，就诊于当地医院，查肝功“转氨酶高”（未见化验单），为进一步诊治，遂来我院门诊。
患者除偶有少量饮酒外，既往史、个人史及家族史均无特殊，入院查体未见明显异常。
辅助检查
血清学检测： HBsAg：106844.50 IU/mL，HBeAg：18.17 COI，HBcAb: 9.59 COI
HBV病毒学检测： HBV DNA＞1.70×108 IU/mL
血液生化检查： ALT：1780 U/L，AST：1240 U/L，γ-GGT：170 U/L， TBIL： 25.4 μmol/L，DBIL：11.4 μmol/L，IBIL：14.0 μmol/L，
其它： AFP：2.96 ng/mL；PT 13.8s，PTA：93%；上腹部超声提示肝内钙化灶。
入院诊断
HBeAg阳性CHB
治疗经过
患者为典型的HBeAg阳性CHB，因此治疗应以最大限度地长期抑制HBV复制，把HBV DNA降得越低越好为目标，初始治疗方案采用ETV 0.5 mg QD，治疗过程中相关监测指标变化如表1所示，可见治疗38周后患者HBV DNA定量仍有35.2 IU/mL，同时考虑到医保政策变化情况及患者经济状况，与患者沟通后将抗病毒治疗方案调整为TAF 25 mg QD，换用TAF后抗病毒治疗效果进一步改善，HBV DNA定量检测已<20 IU/mL。
表1.患者抗病毒治疗过程中相关监测指标变化情况
病例分析
本例患者在ETV一线治疗后，HBV DNA定量处于低病毒血症状态（20 IU/mL~2000 IU/mL），而既往多项研究显示，持续处于低病毒血症状态与患者肝纤维化进展，乃至肝细胞癌（HCC）发生的风险显著上升有关[3-5]，因此治疗应以追求完全病毒学应答，让HBV DNA低于检测下限为目标，本例患者调整为TAF后即实现该目标，治疗整体效果显著。
专家点评
患者虽然不是典型的一线治疗前低病毒血症，但治疗方案调整为TAF及其依据，均参考了近年来较新的循证医学证据，目前国内外指南在低病毒血症的处理上，对调整治疗方案的时间节点仍意见不一，因此需结合患者具体情况进行考量。
病例3
TAF治疗肾功能异常的乙肝肝硬化经验分享
徐娟 大连医科大学附属第一医院感染科
从临床精彩病例出发，看慢乙肝抗病毒治疗新时代的新气象！
病例介绍
患者王某，男，32岁，既往CHB病史不详，本次因“TDF抗病毒治疗后复查，发现肾功能异常”就诊。
现病史： 患者既往CHB病史不详，体检时发现乙肝肝硬化；既往服用LAM抗病毒治疗2年，后因耐药换用TDF 300 mg QD抗病毒治疗6个月至今，复查发现肾功能异常。
患者既往史无特殊，偶有少量饮酒，其母患有“乙肝”，平素规律服用抗病毒药物，入院查体未见明显异常。
辅助检查
血清学检测： HBsAg：4095.72 IU/mL、抗-HBs: 2.00 IU/L、HBeAg: 18.59 S/CO、
抗-HBe： 1.340 S/CO、抗-HBc：0.008 S/CO
HBV病毒学检测： HBV DNA 3.81×104 IU/mL
血液生化检查： ALT：53 U/L、ALB：44.5 g/L、TBIL：23.6 μmol/L、 GGT： 66 IU/L、
AFP： 2.82 IU/mL；肌酐：114.1 μmol/L，尿素：8.66 mmol/L，尿酸：563.6 μmol/L
其它： 血小板：47x109/L，PT 15.7 s，血氨：34.1 mmol/L
影像学检查： 腹部超声示肝脏弥漫性损害声像图、胆囊壁毛糙、脾轻大、双肾未见明显异常；
肝脏弹性检测： 脂肪衰减238 dB/m，肝脏硬度 20.2 kPa；MRI：肝硬化、脾大。
入院诊断
- HBeAg阳性CHB
- 乙型肝炎肝硬化（Child-Pugh *级A**）
治疗经过
本例患者相对年轻，在抗病毒之外提出了明确的保肝、恢复肾功能治疗需求，并要求更换抗病毒药物。我国2019年版《慢性乙型肝炎防治指南》已提出，已应用ADV或TDF抗病毒治疗的患者，当发生肾脏或骨骼疾病或存在其他高危风险时，建议改用ETV或TAF。
因此将患者抗病毒治疗方案调整为TAF 25 mg QD，并予谷胱甘肽、双环醇保肝治疗，予扶正化瘀片抗肝纤维化治疗。患者起始TAF治疗后，门诊随访相关指标变化情况如表2所示，可见HBV DNA定量持续下降，肾功能维持出院时的正常状态，肝脏硬度明显下降，后因总胆红素持续异常，保肝治疗调整为熊去氧胆酸胶囊500 mg QD，TAF治疗方案未变。
表2.患者TAF治疗期间各项监测指标变化情况
病例分析
本例患者既往已有LAM治疗耐药，换用TDF后又出现肾功能问题，在综合考量以上两项因素后，根据指南推荐换用TAF治疗，同时实现了HBV DNA载量显著下降及肾功能改善两大目标。
专家点评
肾功能异常在一般成年人群和CHB患者中越来越多见，因此全面完善各项肾功能检查、依据检查结果选择抗病毒治疗药物也是必要的，本例患者换用TAF治疗是正确的选择。
参考文献：
1. 中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 实用肝脏病杂志, 2020, 23(1): 后插9-后插32.
2. Yuen M F. Need to improve awareness and management of hepatitis B reactivation in patients receiving immunosuppressive therapy[J]. Hepatology International, 2016, 10(1): 102-105.
3. Sun Y, Wu X, Zhou J, et al. Persistent low level of hepatitis B virus promotes fibrosis progression during therapy[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2020, 18(11): 2582-2591. e6.
4. Sinn D H, Lee J, Goo J, et al. Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus–infected compensated cirrhosis patients with low viral load[J]. Hepatology, 2015, 62(3): 694-701.
5. Kim J H, Sinn D H, Kang W, et al. Low‐level viremia and the increased risk of hepatocellular carcinoma in patients receiving entecavir treatment[J]. Hepatology, 2017, 66(2): 335-343.
（来源：《国际肝病》编辑部）