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本期解读嘉宾：袁老师

■ 哈佛大学医学院脑科学博士后

■ 哈佛大学附属BWH脑科学专家

■ 小小神经元首席脑科学家

据美国疾控中心2020年的报告，美国自闭症的发病率已高达1/54。而目前中国就有超过1000万的自闭症患者，其中12岁以下的患者约有300多万。

逐年增长的患病率究竟是因为自闭症的新生患病人数在逐年上升，还是社会对自闭症的认知度、筛查力度的增强而到导致，我们不得而知。但庞大的患病数量以及无法医治的现状，让自闭症成为了科学研究中最被关注的儿童发育性疾病。

目前，基于发展心理学、行为学、教育学的早期干预方法可以显著的缓解自闭症核心症状的严重程度，增强自闭症儿童的学习能力，也让父母了解如何帮助孩子更好发展。

在早期干预方法不断进化和完善的同时，科学家们也从未停止过医药治疗的探索。

就在今年上半年， 神经科学领域的顶级期刊《Neuron》 上刊登了一篇题为《在小鼠自闭症模型中，降低Tau蛋白水平可以改善小鼠自闭核心症状（Tau Reduction Prevents Key Features of Autism in Mouse Models）》的研究论文。

该篇论文来自美国加州大学旧金山分校（UCSF）的科研团队，他们在小鼠模型研究中发现，降低与阿尔茨海默氏病相关的Tau蛋白可改善自闭症的核心症状。

这一发现 意义重大 ，为未来自闭症的治疗方法开启了新的可能。

《NEURON》(中文译名：神经元)是神经科学顶级期刊，至今已有32年历史，是该领域公认的最具影响力和可靠性的期刊，也是生命科学领域著名期刊《Cell》(中文译名：细胞)的姐妹刊。在该期刊中，编辑们将生物物理、细胞、发育、分子生物与感官、运动和高阶认知功能系统方法整合在一起，推进神经科学最前沿发展。

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研究团队介绍

该项实验的研究机构是加利福尼亚大学旧金山分校的格拉德斯通研究所（J. David Gladstone Institutes），该研究所一直致力于神经发育性疾病、心血管疾病、艾滋病、老年痴呆症和神经系统疾病的研究。

负责该项目的Mucke教授是该研究所的创始主任兼高级研究员，他在神经科学领域已经耕耘40余年，发表了数百篇神经疾病研究论文。

Mucke教授一直致力于研究神经疾病的发病机制及治疗手段，包括自闭症、癫痫、老年痴呆等疾病，许多Tau蛋白的创新研究皆出自Mucke教授实验室。

Tau蛋白是神经科学领域研究最火热的明星蛋白之一。微管系统是神经元（即神经细胞）骨架成分，而微管是由微管蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白，因此 Tau蛋白的功能异常，会直接导致神经元功能异常，进而导致各种神经疾病的发生 。

研究内容及结果

在Mucke教授团队前期研究中，他们发现，运用基因敲除手段抑制Tau蛋白水平可以减缓Dravet综合征小鼠的癫痫发生，同时也改善了该模型小鼠的学习和记忆障碍问题。

Dravet 综合征的主要特征是难治性癫痫，患者会表现出各种癫痫发作形式，且猝死风险较高，约为10%左右。除此之外多数患者还存在不同程度的认知发育落后。

研究发现，80%的Dravet综合征患儿可以检测到SCN1A基因的突变，其基因突变类型多达300余种，包括截断突变、错义、无义、碱基缺失及重复等。

基于目前的研究学者们认为，SCN1A基因突变导致其编码的钠离子通道a亚基功能异常，是Dravet综合征的主要原因。

基于上述前期研究结果，他们进一步探索Tau蛋白的减少是否可以改善Dravet综合征小鼠中的自闭症症状。

该团队利用SCN1A突变的Dravet综合征小鼠，敲除一个拷贝或者两个拷贝的Tau蛋白编码基因Mapt（即Mapt+/-或者Mapt-/-）。 他们发现Mapt+/-或者Mapt-/-小鼠的自闭症核心症状都得到了显著改善。

为了研究这种效果是不是SCN1A所特有，他们在另一种自闭症小鼠模型（Cntnap2基因敲除小鼠）中也敲除Mapt，结果发现 降低Tau蛋白表达同样可以改善Cntnap2基因敲除小鼠的自闭症行为。

为什么Tau蛋白的改变会引起这么大的小鼠行为变化呢？

先前有研究发现：PI3K-Akt-mTOR信号通路的过度活化可导致自闭症。

而在本次实验的深层次机制研究中，Mucke团队发现Tau蛋白可以与PTEN蛋白结合，并且抑制PTEN蛋白的活性。而PTEN蛋白可通过三磷酸肌醇（IP3）去磷酸化，从而抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路。

该论文中，展示了研究人员记录的pAkt、pS6蛋白在SCN1A突变小鼠中过度激活的情况。而如果降低Tau蛋白水平，那么就可以减少SCN1A和Cntnap2突变小鼠的PI3K-Akt-mTOR信号通路过度激活情况。

Mucke教授团队进行的初步小鼠实验结果表明，降低Tau蛋白水平可以改善Cntnap2基因敲除小鼠的重复刻板行为。

这个现象的发现意义重大，意味着我们可能找到了一条信号通路有望可以治疗自闭症。

未来研究方向

有意思的是，我国中南大学生命科学院李家大教授的课题组也发现了类似现象：药物抑制PI3K-Akt-mTOR信号通路仅能改善Cntnap2基因敲除小鼠的社交缺陷和痛敏，而对多动以及重复刻板行为却没有作用。

而Mucke教授团队使用 基因敲除手段降低Tau蛋白水平，却可以改善Cntnap2基因敲除小鼠的重复刻板行为 。

一种可能的解释是，“基因敲除手段降低Tau蛋白”发生在胚胎发育时期，而“药物处理”是在小鼠出生4-6周以后进行，实验条件有所不同。

而另一种可能是Tau蛋白影响了其他信号通路，从而改善重复刻板等行为；同时也说明PI3K-Akt-mTOR信号通路可能不是唯一对自闭症产生效果的信号通路。

未来，研究人员或许将更进一步探究其他信号通路及机制，随着科技的不断发展，我们对自闭症治疗手段和药物的开发也应怀抱信心。

图片源自Pexels，与研究内容无关

值得一提的是，在论文文末， Mucke教授团队表明他们正在开发和测试小分子药物，并且已经申请通过了相关专利 （U.S. patent number 9189982, U.S. patent number 9084813），这些药物可以降低tau蛋白的水平或提高PTEN的活性。

除了Mucke教授，全世界的顶级科学家们都在奋力推动早期干预以及医药疗法的研究发展。

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参考文献

[1]Tai, C. , Chang, C. W. , Yu, G. Q. , Lopez, I. , & Mucke, L. . (2020). Tau reduction prevents key features of autism in mouse models. Neuron, 106(3).

[2]Xing, X., Zhang, J., Wu, K., Cao, B., Li, X., Jiang, F., Hu, Z., Xia, K., & Li, J. D. (2019). Suppression of Akt-mTOR pathway rescued the social behavior in Cntnap2-deficient mice. Scientific reports, 9(1), 3041.

[3]Xing X, Wu K, Dong Y, et al. Hyperactive Akt-mTOR pathway as a therapeutic target for pain hypersensitivity in Cntnap2-deficient mice. Neuropharmacology. 2020;165:107816. doi:10.1016/j.neuropharm.2019.107816