作者 / 刘沐芸 博士
编辑 / 北科生物 杨阳
全文2259字
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每年的诺奖周，除了关注诺奖本身外，无一例外地大家都会惋惜或追问，“为什么美国高产诺奖？为什么日本能奋起追赶？”那我们就从Car-t耐药个案报道来看看，能否再获得一点儿启示，为什么美国高产诺奖？
这些第一都是我们家的
对了，没错，宾大的Carl June团队就是美国FDA第一个批复上市的Car-T疗法的团队。在Car-T的研究里程碑过程中，这个团队开创了几个第一。著名小女孩Emily的Car-T神话是他们创造的，3个个案分拆成2篇文章同一个月分别在科学杂志和新英格兰医学杂志发文后引发国际Car-T热潮的也是这个团队，第一个获批的Car-T是这个团队的研究成果，现在第一公布Car-T耐药导致白血病复发死亡的个案分析还是这个团队。他们一直在探索，这是不是应该具备的基本科学精神？
不黑不吹严肃公正
基因修饰的细胞治疗（Car-T疗法属于这一类）虽然已有产品获批上市，但仍处于未知大于已知的领域。CarlJune团队对Car-T的研究没有因为诺华的高额专利费并成功获批而止步，而是看到了Car-T这一个体化疗法的复杂性，还有许多未知需要进一步探索，并继续前行。虽然患者死亡令人非常遗憾，但Carl June团队没有因为重大临床研究事故而止步。发生事故后，也没有与患者家属进行私下了结、隐瞒不报，或将死亡个案从研究记录中删除。而是据此对Car-T的制备过程、质量控制、质量鉴定检测、临床治疗等全过程进行了回溯分析，希望找到耐药产生的原因，看能否加以预防。并及时将个案分析结果公开发表以供同行知晓、借鉴、甚至警示。
质控依然是关键
Car-T耐药发生率，非常低，截止这篇文章发表时，还属于第一个公开的个案报道。通过分析，此次的耐药产生，主要就是因为生产Car-T过程中，Car基因转染给了肿瘤细胞，而不是T细胞，也就是Car-T成了CarB，从而帮助肿瘤细胞躲过了T细胞的攻击并获得对Car-T的耐药，患者肿瘤复发，最终死亡。
虽然之前Car-T在治疗B细胞白血病方面取得了世界瞩目的临床疗效，甚至有些可以堪称“医学奇迹”。但FDA批复的Car-T产品说明书上也明确警示：随着Car-T获批上市后的广泛应用，可能会出现更多当前（批复之时）无法预见的其他严重不良反应。对于此次发生的耐药个案，专家也指出Car-T生产过程中的工艺、质量控制、产品鉴定等，还需要更多的研究以获得更为稳定、明确的质控鉴定方法。
其实，Carl June团队5年前就在一次学术会议上以大会报告的形式讨论过Car-T耐药的可能性，希望引起学界和业界的知晓和重视。并提出，Car-T的生产工艺需要进一步优化，以减少基因转染肿瘤细胞的几率，并预防耐药发生。比如说通过筛选体内微环境相对“纯净（Purer）”的患者群，大量的前期化疗会可能会对患者的免疫细胞产生影响。
深圳走在国际前沿拥有第一个细胞质量检测联合实验室你们存的细胞“原料”请放心
自然医学报道的耐药个案，是一位20岁的罹患急性B细胞白血病的男性患者，该患者在接受了多次化疗和脐血移植后第三次复发，然后入组到宾大开展的CTL019I期临床研究。
回输Car-T一个月后，他的白血病看起来痊愈了。但随后的随访却发现，患者体内有Car标记的细胞存在，但Car标记的却不是T细胞。经实验室研究发现，生产过程中，患者的T细胞中混杂了许多B细胞，是患者的B细胞与Car进行了结合，结果就是，白血病细胞转染了Car，因此逃过了T细胞的*击狙**。也就是，Car-T疗法变成了CarB，因此就出现了白血病细胞逃逸成功。因此，大家要看到，细胞治疗质量鉴定的关键性，Car-T要是真的Car-T才行，而不是CarB。
为什么回输1个月后的检查会显示，肿瘤细胞消失了呢？回溯研究发现，生产过程中，混杂的B细胞侵占Car基因后，也有部分的T细胞成功转染上了Car，并攻击白血病细胞，但由于Car-T细胞的数量不足，使得受攻击的肿瘤细胞“低调潜伏”，缓慢增殖并进化，最终形成耐药性，在回输9个月后，患者的癌症完全对Car-T产生耐药，“肿瘤又回来了”！
所以，国内许多机构和个人，在患者回输一个月后就喜大普奔地宣布“掌握了Car-T技术，并且治愈肿瘤”，是不是应该反思一下呢？
Car-T耐药的个案报道，再一次提示我们，Car-T生产制备过程中质量控制的关键性，鉴定成品Car-T时，需要确定：被Car转染的是T细胞，而不是B细胞。这得从采集外周血开始就要建立一套严格的符合GMP规范的操作规程，以控制分离后用以制备Car-T的“原料”中尽可能去除肿瘤细胞的残留，以及患者的筛选标准，多次接受放化疗的患者分离后的“原料”是否需要更加严格鉴定。
至少15年的长期随访
目前批复上市的CTL019（商品名：Kymriah）已经在临床中治疗了400+患者，尽管诺华批复的制备工艺和宾大研究者的工艺有所不同，当仍值得对所有接受CTL019的所有患者进行长期随访，包括Emily，至少随访15年。这会给我提供更多关于Car-T的信息，让我们在未来可以更好的驾驭Car-T，发挥治疗作用，减少不良反应。
目前中国的法规对接受细胞治疗患者的随访要求也是15年，但是我们有类似的研究成果指导我们精益求精吗？
好像很有道理我来总结一下
每年的诺奖周，我们都会追问，为什么美国、为什日本在自然科学领域的诺奖都有斩获，而中国没有？宾大CarlJune团队对Car-T孜孜不倦的研究与探索是否回答了我们的疑问？
在NIH临床研究注册网站上，来自中国的Car-T研究项目数量位居前列，患者数量也稳居前列。可除了经常听到或看到关于Car-T疗法“神效”的报道，或相关诉讼外，我们产生过关于Car-T的新知识、新借鉴、或新经验、新靶点吗？
为什么美国高产诺奖？看Carl June团队是如何探索Car-T的：
2012年获得了诺华的高额专利费，这个团队没有止步；
Emily的Car-T神话举世瞩目的时候，他们没有止步；
FDA批复上市后，他们没有止步；
现在出现耐药死亡，仍没有止步！
为什么？因为，科学就是探索人类未知之谜，而未知一直在前面！