作者：冯睿 张小田 杨升
文章来源：中华胃肠外科杂志,2016,19,(10)
胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，2012年度全球胃癌新发病例仅次于肺癌、乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌。胃癌传统的治疗方法主要有手术、化疗和放疗，然而进展期胃癌的综合治疗疗效仍欠理想。
靶向治疗是以肿瘤细胞过度表达的某些特定的标志性分子为靶点，选择针对的阻断剂干预与肿瘤发生发展密切相关的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤增殖生长、侵袭及转移效果的新兴治疗方式。其具有特异性*伤杀**肿瘤细胞、不良反应小的优势，现已成为胃癌个体化精准治疗研究的重点。
本文围绕目前人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）家族信号通路、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide-13-kinase-protein kinase B/the mammalian target of rapamycin，PI3K/mTOR）信号通路和NF-κB信号通路等当前靶向药物研究的热门信号通路，收集国内外近期相关文献，对胃癌靶向治疗的现状和进展做简要综述。
一、针对HER家族信号通路的靶向药物
HER家族包含4个成员：HER-1, HER-2，HER-3和HER-4，此4名成员均可通过与配体结合而参与肿瘤细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成。以下分述各成员在胃癌靶向药物中应用的进展和前景。
1、 HER-1及其*制剂抑** ：
HER-1又称为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR ），在27%～64％的胃癌中过表达。目前针对EGFR靶向治疗策略主要有两种，一是作用于胞外配体结合区的单克隆抗体，二是胞内酪氨酸激酶*制剂抑**（tyrosine kinase inhibitor，TKI），均可通过阻断EGFR酪氨酸激酶活化及下游的细胞内信号转导，从而达到抑制肿瘤的目的。
目前基于抑制HER-1 （EGFR）的原理的靶向药物包括：
（1）西妥昔单抗（Cetuximab ）：针对EGFR的人鼠嵌合IgG1单克隆抗体，2013年《Lancet Oncology》上发表的EXPAND Ⅲ期临床研究显示，在卡培他滨和顺铂化疗的基础上加用西妥昔单抗，并未能显著增加晚期胃腺癌患者的无进展生存期，西妥昔单抗应用于胃癌治疗研究值得进一步探索。
（2）尼妥珠单抗（Nimotuzumab）：我国第1个针对EGFR的人源化IgG1单克隆抗体，2015年报道的两项Ⅱ期临床研究分别观察了尼妥珠单抗联合替吉奥和顺铂、尼妥珠单抗联合伊立替康对晚期胃癌患者的疗效，结果显示联合用药并未能获得抗晚期胃癌患者的生存获益。但亚组分析发现，在EGFR高表达胃癌患者中，采用尼妥珠单抗联合伊立替康方案者有较为明显的生存获益。其在胃癌上应用价值仍需大型开放式随机对照临床研究验证。
（3）马妥珠单抗（Matuzumab）：针对EGFR的人源化IgG1单克隆抗体，和EGFR有很高的亲和力。共入组72位EGFR阳性的晚期胃食管结合部腺癌患者的Ⅱ期临床试验发现，马妥珠单抗联合ECX方案（表柔比星、顺铂、卡培他滨）较单纯化疗组并未显示出优势。其应用还待进一步的探索。
（4）帕尼单抗（Panitumumab）：针对EGFR的人源化IgG2单克隆抗体，一项大规模临床Ⅲ期试验（REAL-3）发现，与标准EOC方案（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）相比，联用帕尼单抗不仅未能改善胃癌患者的结局，总生存期反而明显降低（8.8月比11.3月）。
（5）厄洛替尼（Erlotinib）：为一种EGFR-TKI。但其在相关Ⅱ期临床试验中未取得理想的效果。有学者认为这可能是胃癌细胞EGFR上与小分子*制剂抑**活性相关的基因突变率较低所致，但相关研究结果显示，突变率低似乎并非影响厄洛替尼疗效的主要原因。部分学者发现TKI能抑制所有SN-38触发的信号通路活化，此信号通路的活化应可能是胃癌对细胞毒*药性**物产生耐药的机制之一。
多项抗HER-1*制剂抑**的临床试验失败，学者们认为潜在原因可能为未经分子筛选研究对象，且替吉奥、卡培他滨可能与EGFR抗体存在负协同作用所致。因此，HER-1*制剂抑**应用于胃癌是否应同肠癌一样需选择合适人群或联合其他相关靶向药物治疗值得探讨。
此外，TKI联合贝伐单抗治疗肺癌临床试验的成功结果，以及TKI和西妥昔单抗联合抗肿瘤基础研究显示的良好疗效，使得两种及以上靶向药物联合应用抗胃癌的探索给人新的希望。
2、HER-2及其*制剂抑**：
HER-2受体参与促进细胞增殖，抑制凋亡的作用。胃癌患者中有约20％存在HER-2过表达现象，胃食管结合部腺癌HER-2阳性率相对更高，HER-2过表达与胃癌的分化程度、淋巴结转移及组织分型密切相关。目前基于抑制HER-2的原理的靶向药物包括：
（1）曲妥珠单抗（Trastuzumab）：针对HER-2重组人源化的单克隆抗体。ToGA试验最终结果的发表证实了与单纯化疗相比较，联合曲妥珠单抗后可提高HER-2阳性进展期胃癌患者的客观缓解率和总生存期。随后陆续开展的曲妥珠单抗联合其他化疗药物的临床试验均取得了阳性结果。
然而曲妥珠单抗也存在一定局限性，一是全球胃癌患者中HER-2阳性率不足1/4，我国患者比例应可能更低；二是HER-2阳性的胃癌患者中仍有50％对曲妥珠单抗治疗反应不佳，其中原因尚不明确；三是随着患者用药时间的延长，存在继发耐药问题。
（2）帕妥珠单抗（Pertuzumab ）：新型人源化的抗HER-2抗体，学者们正进行相关全球性临床研究，包括NCT01461057和NCT01774786研究（评估帕妥珠单抗联合西妥昔单抗及化疗对HER-2阳性进展期胃癌患者的疗效），以及INNOVATION研究（评价新辅助化疗方案联合曲妥珠单抗，以及联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对晚期胃癌的疗效）等，结果有待进一步汇报。
（3）T-DM1 （trastuzumab emtansine ）：新型抗体-药物偶联剂，由曲妥珠单抗结合真菌毒素DM1组成，其中DM1是一种微管蛋白*制剂抑**。因此，T-DM1具有双重抗肿瘤功能。Barok等研究发现T-DM1在HER-2阳性胃癌模型中表现出良好的疗效。 T-DM1治疗胃癌的Ⅱ期及Ⅲ期临床研究正在开展中。
3、 HER-3、HER-4及其*制剂抑** ：
HER-3受体的酪氨酸激酶活性较低，无法自行启动下游信号通路，通常通过与家族中其它受体（尤其是HER-2受体）结合为异二聚体来发挥作用。有研究认为HER-3参与了EGFR受体*制剂抑**及HER-2受体*制剂抑**耐药的机制。
最新Meta分析结果表明HER-3过表达的胃癌患者具有不良的预后，其可能成为潜在的治疗靶点。目前靶向HER-3胞外域的单克隆抗体正在开发之中，具有较为广阔的治疗前景。而针对HER-4受体的研究鲜见，尚未发现开展其针对胃癌治疗研究。
4、其他HER家族信号通路*制剂抑**：
拉帕替尼（Lapatinib）是一种针对EGFR及HER-2的双靶点小分子TKI，共有两项Ⅲ期临床研究比较拉帕替尼联合不同化疗方案对HER-2阳性胃癌患者的疗效，结果均显示联用拉帕替尼并未能使患者获益。阿法替尼（Afatinib）是针对EGFR、HER-2及HER-4受体酪氨酸激酶的不可逆性*制剂抑**，关于阿法替尼与化疗或靶向药物联合用于治疗进展期胃癌患者的Ⅱ期临床试验，如NCT02501603、NCT01743365等试验，也正在进行中。
二、针对VEGF信号通路的靶向药物
VEGF家族为血管及淋巴管生成的重要调控因子，其与血管内皮生长因子受体（VEGF receptor，VEGFR）特异性结合，从而促进血管以及淋巴管生成，参与肿瘤的发生和发展过程。因此利用VEGF抗体及其受体拮抗剂阻断胃癌组织的血供，最终达到治疗胃癌的目的，具有潜在良好的应用前景。
1、抗VEGF的药物 ：
贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种针对VEGF-A的重组的人源化单克隆抗体。2011年Ohtsu等发表的Ⅲ期临床试验AVAGAST研究结果显示，在XP方案（卡培他滨、顺铂）基础上联合贝伐珠单抗一线治疗晚期胃癌患者不能改善总生存期，亚组分析中美洲患者似乎可从中获益，而亚洲患者受益不显著，其治疗胃癌作用仍值得深入研究。
2、抗VEGFR的药物：
（1）雷莫芦单抗（Ramucirumab）：针对VEGFR-2的人源化单克隆抗体。2014年Fuchs等报道的REGARD研究显示，雷莫芦单抗单药较安慰剂能显著延长晚期胃癌患者中位总生存时间（5.2月比3.8月）。
在联合用药方面，2014年Wilke等报道的RAINBOW研究显示，雷莫芦单抗联合紫杉醇可显著改善患者总生存期、无进展生存期及客观缓解率；但与之相反，雷莫芦单抗联合FOLFOX作为一线方案治疗晚期胃食管癌的研究却宣告失败。"雷莫芦单抗联合紫杉醇"方案目前已被NCCN指南推荐为二线治疗的首选方案，但需RAINBOW研究同样显示出亚洲患者在抗血管生成治疗方面获益不显著。
（2）阿帕替尼（Apatinib）：中国自主研制的一种可针对VEGFR-2的多靶点TKI。一项评价阿帕替尼在胃癌中的三线或以上治疗作用的Ⅲ期临床结果显示，阿帕替尼可延长患者的总生存期、无进展生存期及疾病控制率（DCR），不良反应为手足综合症及高血压。
（3）索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）及西地尼布（Cediranib）：三者均为多种TKI，主要选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板源性生长因子受体（plate-derived growth factor receptor， PDGFR），通过阻断这些信号传导通路，从而发挥抗肿瘤和抑制肿瘤新生血管生成的作用。
2008年ASCO报道了索拉非尼联合多西他赛、顺铂治疗晚期胃癌患者的Ⅱ期临床研究结果，发现其可显著改善总生存期、无进展生存期及客观缓解率，结果令人振奋。与索拉非尼相反，舒尼替尼在胃癌的应用却遭挫折。有关西地尼布治疗胃癌的报道鲜见，目前仅有Ⅰ期临床试验结果证实其安全性、耐受性良好，但其能否使得临床获益仍有待更多随机对照试验的进一步研究。
除以上药物外，还有重组融合蛋白阿柏西普（Aflibercept），是由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段合成，具有捕获VEGF的功能，从而抑制VEGF信号通路，阿柏西普治疗胃癌的Ⅱ期临床试验（NCT01747551）正在开展。从上述相关研究可见，针对VEGF信号通路的靶向药物联合化疗一线治疗胃癌的效果并不理想，还需更多的临床试验论证。但对于具有多途径作用机制的TKI，其在胃癌治疗领域依然具有很好的潜力。
三、针对PI3K/mTOR信号通路的靶向药物
PI3K/mTOR信号通路具有介导抑制细胞凋亡、驱动细胞周期进程、新血管的形成等作用，与多种肿瘤的发生发展密切相关。针对这一通路的新药较多，对胃癌具有潜在疗效的包括LY294002、BEZ235和依维莫司（Everolimus ）等，但前两者均处于体外研究阶段。依维莫司是雷帕霉素的半合成衍生物，作为mTOR*制剂抑**而应用于抗肿瘤治疗中。
一项Ⅲ期临床试验GRANITE-1研究显示，依维莫司联合最佳支持治疗并无明显生存获益。现多项依维莫司与其它药物联合治疗胃癌的研究正在进行中，然而从整体来说PI3K/mTOR通路在胃癌中的研究进展较少，今后依然将主要集中在寻找合适的分子标志物以及最佳联合方案的探索。
四、抑制NF-κB信号通路靶向药物
核转录因子-κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）属于NF-κB/Rel蛋白家族成员，在肿瘤发生发展机制中所起的可能作用愈益受到重视。硼替佐米（Bortezomib）可通过抑制NF-κB信号传导通路的活化，最终达到促进细胞凋亡的作用。关于硼替佐米的两项Ⅱ期临床试验虽显示患者对其耐受性良好，但均未能证明其对晚期胃癌有效。
因此，根据这两个重要的Ⅱ期临床试验结果，蛋白酶*制剂抑**类药物治疗胃癌应考虑联合其他信号通路相关靶向药物进行探索。
五、其他抗胃癌分子靶向治疗药物
1、c-Met*制剂抑** ：
c-Met信号系统与多种恶性肿瘤相关，其原癌基因编码肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），HGFR与相应配体结合后可产生酪氨酸激酶活性，激活下游信号传导通路，促进细胞分裂、增殖与侵袭。
此类药物应用于胃癌临床研究的有Onartuzumab、Rilotumumab （AMG 102）、AMG 337、克唑替尼（crizotinib）、Foretinib （GSK1363089）、Tivantinib （ARQ 197），其中关于Onartuzumab的相关Ⅲ期临床试验（NCT01662869）正在开展；而Rilotumumab (AMG 102）的Ⅲ期临床试验均因观察到用药后患者死亡率升高而中止；其余药物的相关Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果均显示其对于晚期胃癌患者疗效尚欠佳，有待进一步研究。
2、聚ADP核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase， PAPR）*制剂抑**：
PAPR具有保持染色体结构完整性、参与DNA的复制和转录、维持基因组稳定性等重要作用。 Olaparib是针对PARP的*制剂抑**，一项关于Olaparib联合紫杉醇对比紫杉醇单药作为二线方案治疗胃癌的研究发现，联合治疗组可以显著延长总生存期。相关Ⅲ期临床研究（NCT01924533）正在进行中。
3、细胞周期*制剂抑** ：
细胞周期蛋白依赖激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是参与调控细胞周期的一个蛋白家族，研究表明有效地抑制CDK的催化活性可以对恶性肿瘤的增殖起到积极的治疗作用。Flavopiridol是一种强有力的小分子CDK*制剂抑**，一项Ⅱ期临床试验显示Flavopiridol单药在晚期胃癌中没有明显的抗肿瘤活性。目前Flavopiridol在胃癌的研究基本上处于停滞状态，继续研究有待于改变用药方案或者和其他药物联合。
4、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）*制剂抑**：
MMP是锌离子依赖的内分泌蛋白酶，主要通过降解细胞外基质、调节细胞间黏附以及促进新血管的形成来影响肿瘤的侵袭与转移。马立马司他（Marimastat ）是一种口服基质金属蛋白酶*制剂抑**。一项随机双盲安慰剂对照的临床试验显示，马立马司他能够明显延长胃癌患者的中位生存期，尤其是对已接受过化疗的患者效果更加显著，且安全性与耐性均较好，值得进一步探索。
5、胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）*制剂抑** ：
IGF-1R是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体，对细胞的分裂分化和增殖起着重要的作用，过表达IGF-1R可促进肿瘤细胞增殖。Figitumumab是作用于IGF-1R的全人源化IgG2单克隆抗体，其联用多西他赛治疗进展期实体瘤（包括胃癌）的Ⅰ期临床试验表明，患者对IGF-1R*制剂抑**耐受良好，值得作为治疗胃癌一个重要方向进行深入研究。
6、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）*制剂抑**：
FGF与肿瘤恶性生物学行为密切相关，研发FGF受体拮抗剂阻断肿瘤生长的营养和转移途径，已成为抗肿瘤新策略之一。针对FGFR的*制剂抑**在高表达FGFR的胃癌细胞系以及高表达FGFR胃癌细胞系建立的裸鼠抑制瘤模型中显示有较理想的抑制作用。在临床治疗研究中的FGF拮抗剂药物主要针对FGF-1和FGF-2，虽均尚处初期，但已渐显示其潜在的应用前景。
7、 重组人血管内皮抑制素 ：
即恩度（ENDOSTAR），是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素。2014年中国医学科学院肿瘤医院杜春霞等的临床研究提示恩度联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌疗效确切，安全性良好，值得进一步研究。
六、胃癌靶向治疗的展望
胃癌靶向治疗领域正进行的相关临床试验还有组蛋白去乙酰化酶*制剂抑**、热休克蛋白*制剂抑**、环氧化酶-2*制剂抑**等，上述药物都是胃癌靶向治疗潜在的发展方向。曲妥珠单抗、雷莫芦单抗及阿帕替尼的成功应用有力的证明了胃癌靶向治疗的重要地位。然而，由于缺乏适当的生物标志物作为治疗人群筛选和药物疗效评估的指标，大部分靶向药物用于胃癌患者并未取得令人满意的结果。
临床实践逐渐表明，根据患者的病理特征和分子分型来筛选合适的靶向药物进行个体化和精准化治疗，应是胃癌靶向治疗的必然之路。此外，鉴于分子靶向药物具有特异性*伤杀**肿瘤细胞、不良反应小的优势，未来仍迫切需要研发针对新靶点或具有多靶点的靶向治疗药物，而与当今正热的免疫治疗药物等联合抗肿瘤作用依然值得进一步去探索。
胃癌的靶向治疗与其他肿瘤一样，失败与成功共存，矛盾与希望交错，我们相信在广大胃癌领域科技工作者的努力下，在不久的未来，终会迎来胃癌靶向治疗更为突破性的进展。
参考文献【略】