生殖健康虽然比不上肿瘤在医学上的热度，但作为人类生殖繁衍的重要一环，健康平安的孕育一个新生命关乎每个家庭的幸福甚至未来。胎儿对于母体来说作为一个半异体，稍有不慎，便会发生严重的免疫排斥，对胎儿来说严重的会发生流产，对母体可能会发生严重的妊娠并发症（如子痫前期），如何与母体和谐相处，既保证胎儿的健康发育，又保证母体身体的健康，这都离不开精准的免疫调控。这一专题，跟大家一起聊聊妊娠过程中的那些免疫事件。
妊娠期母亲的身体生理发生显著的变化，为了保证半异源胎儿的耐受性，同时保护母亲免受病原体入侵，母亲的局部和全身免疫系统发生动态变化。妊娠过程中每一个事件的执行都需要免疫系统的精确调控，如果这些免疫适应被破坏，则会导致严重的妊娠并发症，如，流产、早产和子痫前期。母胎免疫系统作为内分泌、代谢和微生物互作网络的一个组成部分，它与胎儿和胎盘来源信号及时、协调地相互作用，通过纵向、多组学分析研究了解健康和病理妊娠中的免疫适应性，对影响妊娠期间免疫适应的因素进行综合检查，不仅可以确定健康妊娠中正常免疫状态(蓝色)，还能找到非正常妊娠结局异常免疫(橙色)的关键因素(图1)。
近期，大量的转录组、表观基因组、蛋白质组和细胞技术的出现，为捕获妊娠期的多组学数据提供了强大的手段。尤其最近证实了一个相互关联的免疫特征的网络，在妊娠过程中按时间顺序调节。妊娠过程中，胎儿、胎盘和母体对免疫调控发挥着重要作用，本专题结合近期多篇综述系统描述妊娠过程中的免疫调控，今天首先跟大家一起学习一下胎儿面在妊娠过程中发挥的免疫作用。
图1
胎盘在妊娠过程中的免疫调控
受精后第7 - 8天，囊胚附着在子宫壁上，滋养细胞(最终构成胎盘的胎儿来源细胞)增殖并侵入子宫，不仅引发基质细胞分化成富含糖原的蜕膜细胞，还改造子宫环境，包括子宫螺旋动脉转变为薄壁血管，促进母亲和胎儿之间的营养和代谢物的交换。
滋养细胞的局部免疫调控 (图2b)
在妊娠早期，滋养细胞作为关键的免疫细胞，它们会促进炎症环境的形成，这对子宫重塑以适应胎盘形成是必要的。怀孕大约2周后，滋养细胞侵入蜕膜并分泌细胞因子、趋化因子(C-X-C motif)、配体(CXCL)和基质金属蛋白酶(MMPs)，这些细胞可以招募母体免疫细胞并重构蜕膜/子宫。与此同时，滋养细胞还组织白细胞的增殖，特别是蜕膜自然*伤杀**细胞(dNK)和蜕膜树突细胞(dDCs)的增殖。
滋养细胞位于母胎界面，它们可以阻止胎儿受到母体毒性免疫细胞的侵害，从而保护胎儿免受早期母体免疫系统的伤害。滋养细胞上特殊的HLA分子(HLA-E，HLA- g，和HLA- c)可抑制CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性。Th2极化细胞、未成熟树突状细胞和Treg细胞共同形成一个耐受环境。
胎儿游离物质的免疫调控 (图2c)
胎儿和胎盘调节外周免疫系统以增强胎儿的耐受性。胎儿微嵌合、无细胞胎儿cffDNA和胎盘细胞外囊泡(EVs)进入母体循环，通过诱导胎儿特异性调节性T细胞(Treg)等机制促进系统耐受性(外泌体)，或导致异常妊娠的病理炎症(微颗粒)。
随着胎盘的生长，胎盘释放出各种EVs外泌体(约50-150 nm)、微泡(200 nm-2m)和凋亡细胞，这些细胞可能来自细胞滋养细胞、合胞滋养细胞和胎盘间充质干细胞。EVs浓度随妊娠进展呈线性增加，表明其在妊娠中可能发挥着免疫调控的作用。这些EVs作为转运膜和胞浆内胎儿蛋白、脂质和微RNA的载体，在细胞通讯中发挥作用。最近研究认为外泌体可诱导活化的淋巴细胞凋亡、降低NK细胞毒性、分泌TGF (TGF)抑制因子和PDL-1，从而促进Treg分化，进而发挥免疫抑制功能。
另一方面，微颗粒是在生理氧化应激条件下形成的一种温和的促炎物质，可能抵消外泌体在胎盘环境中的免疫抑制作用。病理妊娠如早产和先兆子痫会影响EVs浓度和生物活性。迄今为止，定量和定性评估纳米级EVs的技术在分辨率和灵敏度方面的缺陷一直是理解其各种形式生物发生和活性的障碍，然而，一些新技术，如联合差动超离解、透射电子显微镜和纳米颗粒跟踪分析已经出现，允许分离，检查形貌，分析大小分布和浓度。
凋亡的滋养细胞也是释放到母体游离cffDNA的重要来源。随着胎盘的增大和凋亡滋养细胞数量的增加，cffDNA的血浆浓度呈指数增长。与成人cfDNA相比，cffDNA是低甲基化的，因此是toll样受体(TLR)-9的激动剂，TLR -9通常对低甲基化的细菌和病毒DNA有反应。在怀孕的小鼠中，有证据表明注射低甲基化DNA会导致TLR-9激动并导致分娩，而阻断TLR-9的激活可阻止这些小鼠早产。虽然cffDNA的免疫调节作用在人类未被证明，但这些发现表明，cffDNA可能参与TLR依赖的母体适应性免疫，母亲的免疫适应与临产的发生有关， cffDNA水平达到峰值时发生足月分娩，或其他紊乱如早产。
除了非细胞的胎儿物质进入母体循环之外，少量完整的胎儿细胞的转移（胎儿微嵌合）也有助于母体免疫调节。这些细胞起源于一系列不同的胎儿组织，包括造血、祖细胞和组织特异性细胞类型，它们的频率随着妊娠周期的增加而增加，而且它们可能具有免疫活性。早在人类、非人灵长类和小鼠的妊娠中期，就可以在母亲的血液和组织中检测到胎儿细胞。这些细胞随着胎龄的增加而增加，在分娩时达到高峰，在产后急剧下降。
尽管人们对胎儿嵌合细胞的存在已达成共识，但对其在妊娠期间的功能知之甚少，部分原因是缺乏公认的分离这些极其罕见的胎儿细胞的方法。然而，这些胎儿嵌合细胞在母体外周的积累与母体对胎儿免疫耐受的增强是一致的，例如，对胎儿父体来源的抗原，母体特异性的全身增加Treg细胞。因此，从生物学上讲，胎儿细胞是促成妊娠足月所必需的生殖环境的一部分。
胎儿游离物质可能是母体免疫调控的重要物质，可以诱导外周Treg细胞的分化和增殖。Somerset等人描述了外周Treg的轨迹，他们通过对非孕妇和每三个月孕妇的样本进行横断面分析，量化了人类妊娠过程中外周Treg (CD4+CD25+)的水平。他们发现，在未怀孕的前三个月，Treg增加了1.5倍，在妊娠中期达到2.5倍的峰值，在妊娠晚期略微下降到2倍。自那以后，至少有14项不同的研究证实了在人类怀孕期间Tregs的增加。这些妊娠诱导的Treg的功能已经在小鼠模型中得到了很好的研究，例如,一组数据表明表明,CD4 + CD25 + 敲除的Treg细胞会使怀孕小鼠妊娠失败，且具有100%的外显率。在人类中，Tregs水平较低的女性可能更容易自然流产或早产。这些研究认为妊娠期保持适当的Treg水平是必要的，这是妊娠免疫时钟的重要组成部分。
分娩时胎儿-胎盘的免疫调控(图2d)
妊娠37至40周时，胎儿-胎盘单元的免疫功能进一步发展，并触发炎症促进分娩。证据表明，胎儿成熟触发母体免疫系统向促炎状态转变。例如，由成熟的胎儿肺组织产生的表面活性蛋白A是TLR-4激动剂，环氧合酶(COX)-2活性的刺激因子，前列腺素(PG)E2的产物。生长中的胎儿对羊膜和肌层的机械拉伸也可能诱发促炎信号，从而促成分娩。在非人灵长类动物中，羊膜腔内球囊膨胀会增加母体血浆白介素-1 (IL)-1，肿瘤坏死因子(TNF)，IL-8和IL-6，促进子宫收缩。众所周知，这些细胞促炎因子TNF和IL-1蛋白和前列腺素的产物与小鼠和人类的分娩密切相关。
胎儿-胎盘单位的免疫表型从耐受性转变到促炎性，这个过程与其他免疫、发育和环境同步并协同工作，并引发母体和胎儿来源的促炎免疫细胞向子宫肌层、母体宫颈和胎儿绒毛膜聚集。这些信号导致的最终的结果是分娩的共同途径：胎膜破裂、宫颈成熟和子宫收缩。
图2：胚胎、胎儿和滋养细胞对妊娠期间免疫调控的贡献。
参考文献
1. Peterson LS, Stelzer IA, Tsai AS, Ghaemi MS, Han X, Ando K, et al. Multiomic immune clockworks of pregnancy. Semin Immunopathol. 2020.