虽说有句话叫，真理总掌握在少数人手上。但在肿瘤的领域，成为非主流却是寂寞的。

因为，非主流意味着研究少、药物少、关注少。

肺癌虽属全球第一高发癌种，但在肺癌当中也有这么一些“少数群体”，他们不像那些占非小细胞肺癌近一半的EGFR突变患者，可以有诸多一代、二代、三代靶向药物可以选择。

ROS1，NTRK，MET，HER2，带着这些突变“标志”的非小细胞肺癌患者， 可能只占这个群体的1%左右，有些类型甚至可能不到1%。

从发现突变开始，就决定了他们的命运与其他患友们的些许不同。

基因的改变，导致了不同的预后。但同时因为这些基因的改变，给他们也带来了希望。

上周末，在迈阿密举办了第5届迈阿密肺癌大会（5th Annual Miami Lung Cancer Conference），会上来自斯坦福大学Sukhmani K. Padda分享了对于肺癌“少数群体”的靶向治疗最新进展总结。

ROS1——一线靶向已获认可，后继有药

ROS1突变，严谨来讲叫ROS1基因重排突变，发生率约占非小细胞肺癌患者的1%-2%。

ROS1算是药物研究最多的少数突变，也是少见突变中，最早获得一线使用靶向药认可的突变，之前的一线用药都是化疗，。

目前针对ROS1突变的非小细胞肺癌患者，美国FDA及NCCN指南推荐一线可用药物克唑替尼（赛可瑞），这个药物本是用于ALK突变的肺癌，但同时对ROS1也有效果。

克唑替尼一线治疗ROS1重排肺癌，疗效数据来自两个大型临床试验，一个是I期PROFILE 1001研究，患者接受治疗后，肿瘤缓解率72%，中位无进展生存时间（PFS）为19.2个月，中位缓解持续时间（DOR）可达17.6个月。

17.6个月，这个时间其实已经超出EGFR靶向药物可以维持的时间了。

不过另一个欧洲的EUROS1试验让这个数据有了一些中和，通过回顾使用克唑替尼治疗的ROS1重排的IV期非小患者数据，患者的整体缓解率（ORR）很高，可达80%，中位无进展生存期为9.1个月。

色瑞替尼（Ceritinib, Zykadia）是另外一个ALK靶向*制剂抑**，在一个小型的II期临床试验中显示出不俗的疗效。

这个试验中，包括32名ROS1重排的非小患者，其中2名患者之前接受过克唑替尼治疗。

在接受每日750mg的色瑞替尼后，患者的整体缓解率（ORR）为62%，中位缓解持续时间（DOR）为21个月，中位无进展生存期（PFS）为19.3个月，总生存时间（OS）为24个月，在颅内肿瘤控制方面，控制率达63%。

色瑞替尼在透过血脑屏障的优异表现，让ROS1重排伴脑转移的患者有了更值得考虑的治疗选择。

Entrectinib (RXDX-101)是针对ROS1的“新秀”，在前期的临床试验中，显示肿瘤整体缓解率（ORR）为68.8%，还有2例患者（6.3%）肿瘤完全缓解。

有了这么多研究的不断深入，ROS1患者使用克唑替尼后耐药的答案也逐渐浮出水面，目前发现了诸多耐药突变的机制，包括：G2032R, WT, D2033N, and S1986F等。

其它在研的药物包括如卡博替尼（Cabozantinib，商品名：Cabometyx）及lorlatinib（劳拉替尼）。

在一项lorlatinib的II期研究中，不论这些患者此前接受何种治疗，肿瘤缓解率（ORR）为36%，颅内肿瘤缓解率（IC-ORR）为56%。

TRK——搭上精准治疗的列车，带来“治愈”希望

TRK基因突变是一种融合基因突变，常见于一些“少见”肿瘤中，曾一度被“忽视”。

但是TRK*制剂抑**Larotrectinib (LOXO-101)的横空出世，改变了这个结果。

在I/II期的“篮子（BASKET）试验”结果中，这群携带TRK突变的不同肿瘤的患者，被“幸运选中”，接受此药物治疗。

结果显示肿瘤整体缓解率（ORR）为75%，在治疗1年后，这些治疗缓解的患者中71%的患者仍持续缓解，55%的患者肿瘤无进展。中位生存期和缓解持续时间已经超过1年，现在还等待后续长期随访结果。

值得一提的是，在缓解的患者中，有患者通过药物控制肿瘤后，进一步接受了根治性治疗（手术全切），为自己争取到了“彻底治愈”肿瘤的机会。

另一种药物Entrectinib，也是针对TRK融合突变非小细胞肺癌的新型靶向药物，目前也在很多临床试验中检验其疗效（包括篮子试验、ALKA-372-001及STARTRK-1），现在已经有1位患者通过治疗获得肿瘤完全缓解。

MET——治疗潜力待开发

MET突变虽然在非小细胞肺癌较少见，但它却可能在其它突变耐药时出现，因此在研究中也是常客。

其中MET14号外显子跳跃突变，约见于3%的非小细胞肺癌患者。还有在另外一种少见的肉瘤样肺腺癌患者中，20%的患者可能携带这种突变。

早期研究中发现，克唑替尼对这类突变也有抑制作用。一项回顾分析研究显示，MET*制剂抑**（包括克唑替尼, glesatinib, capmatinib,及ABBV-399）治疗MET突变患者，可显著改善患者生存时间，将死亡风险降低约90%（HR, 0.11; 95% CI, 0.01-0.92; P = .04）。

其中22名接受克唑替尼治疗的患者，中位无进展生存期（PFS）为7.36个月。

HER2——挑战继续，初现曙光

HER2基因扩增在乳腺癌女性患者比较常见，但HER2突变或HER2基因扩增在非小细胞肺癌患者中也会存在。

不过，在乳腺癌中有不错表现的HER2靶向治疗，如曲妥珠单抗/赫赛汀，或曲妥珠单抗药物偶联物（T-DM1，Kadcyla），在肺癌里却未显示魔力，治疗肿瘤缓解率约50%，中位总生存时间月4.8个月。

虽然HER2这个“熟悉陌生人”有点难缠，但靶向药物选择不断涌现，我们盼望着更多的好声音。

“少数派”并不是无声的边缘化群体，一个声音，或许微弱，但不言弃， 这些积少成多的“呐喊”终会被听到。

只看“突变标签”不看“肿瘤来源”的精准治疗，让非主流也有了更强大的治疗动力。未来少数派的这个“标签”并不会让你处于劣势，或许反而转守为攻。

注：内容为根据Sukhmani K. Padda, MD在大会上发言整理，不代表“肿瘤知道”意见，也并非任何诊疗意见或建议。

参考资料：

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10.1093/annonc/mdv573.