撰文 | 我的闺蜜老红帽
机体为应对细菌和真菌感染会形成肉芽肿 （Granulomas） ，但是肉芽肿同样也可能导致肉样瘤病 （sarcoidosis） 、铍中毒症 （berylliosis） 和类风湿性关节炎 （rheumatoid arthritis） 等疾病 【1,2】 。肉芽肿所导致的器官纤维化以及损伤病变，是上述疾病的主要原因 【3-6】 。当然，肉芽肿的形成是经进化选择而来，可以将入侵机体的病原体局限在病灶内部，从而帮助免疫系统行使功能，但是，肉芽肿性炎症 （granulomatous inflammation） 也可以弥散开来，且启动因素还不清楚 【7,8】 。肉芽肿结构复杂，内部包含有固有和获得型免疫细胞，以及结构性细胞，如成纤维细胞或内皮细胞等 【2】 。虽然不同肉芽肿的细胞组成类似，但是这些细胞的微解剖分布以及分泌细胞因子谱区别很大。肉芽肿中最为常见的免疫细胞类型为巨噬细胞。它们彼此联系紧密，并可以形成上皮样细胞 （epitheloid cells） 结构，甚至相互融合形成含有多细胞核的巨型细胞。而且，肉芽肿中的巨噬细胞通常处于代谢紊乱状态，从而导致炎症加剧；肉芽肿中的巨噬细胞可以与多种T细胞亚型相互作用，比如蠕虫 （helminth） 感染时，与II型辅助性T细胞 （Th2） 相互作用，罹患肺结核 （tuberculosis） 时，与IFN-r分泌型Th1相互作用，罹患克罗恩病时，与Th1和Th17相互作用。肉芽肿的边界由成纤维细胞所产生的胞外基质 （extracellular matrix） 成分所划定，从而导致纤维化以及器官功能异常。近期工作指出，免疫细胞与结构性细胞之间的相互作用网络，参与维持肉芽肿的结构以及炎症状态，但具体机制仍不算清晰。
近日，来自奥地利CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences的 Christoph Bock 和 Georg Stary 研究组在 Immunity 上发表题为 Single-cell and spatial transcriptomics reveal aberrant lymphoid developmental programs driving granuloma formation 的文章，就肉芽肿形成机制进行了深入研究。
为了研究肉芽肿形成的分子以及细胞机制，作者之前的工作关注表皮结节病 （cutaneous sarcoidosis） ，这是一类非感染型肉芽肿疾病，是研究肉芽肿形成机制的良好模型。这类肉芽肿的成因可能包含环境刺激、免疫响应异常以及遗传因素。目前来说没有很好的治疗手段，且免疫抑制疗法会带来多种副作用。
作者这份工作重点关注肉芽肿形成过程中的基因调控图谱以及细胞-细胞相互作用。作者采集了12位结节病患者的样本，通过单细胞RNA测序以及空间转录组学相结合的研究手段，比较肉芽肿与无损皮肤之间差异，深度分析肉芽肿细胞的标志蛋白。作者还发现在肉芽肿中，具有免疫刺激性环境，可以重建调控相关淋巴器官发育的转录图谱。肉芽肿形成所需的空间特征以及相关基因与免疫代谢、细胞因子和趋化因子信号通路以及胞外介质重塑相关。作者所重点解析的肉芽肿相关巨噬细胞、Th17.1细胞以及成纤维细胞，强势参与肉芽肿内细胞-细胞相互作用的旁分泌网络，并且是肉芽肿形成的关键细胞：巨噬细胞进行代谢性重编程、Th17.1进行细胞因子分泌型以及成纤维细胞呈现炎性且具有组织重构表型。在小鼠结核病模型中，通过药物抑制上述某一类通路，就可以有效减缓肉芽肿形成。作者还确定，肉芽肿形成过程中的分子水平变化驱使其形成三级淋巴结构，但是这一结构缺乏整体控制，这也说明肉芽肿可以作为一类异常淋巴器官。
综上所述，作者通过对结核病相关皮肤肉芽肿进行单细胞RNA测序以及空间组学分析发现，肉芽肿形成需要独特的基因调控模式，以及一套病理性巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞所构成的细胞网络，并且，肉芽肿可以视作淋巴器官中的异类。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.014
制版人：十一
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