作者：赵文萍
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2020年1月底，我科先后收治两例“III 房室传导阻滞（AVB）”患者：（1）均有肿瘤病史；（2）均有近期使用免疫治疗药物病史。经我科全力抢救两位患者均得到有效救治。具体病情简介如下：
Case1
女性，72岁，因“右足根恶性黑色素瘤”右小腿中、下段截肢术后2年，左眼睑下垂3天，胸闷伴活动后乏力2天2020年1月29日门诊入院。既往糖尿病病史。患者2年发现“右足根恶性黑色素瘤”行“右小腿中下段截肢术”。2月前发现右侧腹股沟淋巴结转移，于12/29/2019及1/16/2020“特瑞普利单抗（商品名：拓益）240mg”免疫治疗，无不适。
入院前3天出现左侧眼睑下垂，2天前突发胸闷伴活动后乏力，无胸痛、晕厥、黑朦及意识不清入院。入院查体：BP:147/64mmHg，神清，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率35次/分，左眼睑睁眼困难，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及杂音，右足及右小腿中下段术后缺损，双下肢无水肿。心电图：窦性心律、III度AVB、交界性逸搏，35bpm，未见QT/QTc延长（图1）；心脏超声及胸片无异常；头颅CT：右侧半卵圆中心、放射冠区缺血梗死灶；NT-proBNP：3457pg/ml；心肌酶谱：CK:577U/l，CKMB：69.46ng/ml，MYO：454.7ng/ml；TnI和D-dimer：正常范围。肝酶：AST：181U/l，ALT：157U/l，胆红素及凝血正常范围；患者入院前三天多次查肌钙蛋白正常范围，甲功、垂体六项及其他免疫指标正常范围。
Case 2
男性，54岁，因“肾盂尿路上皮癌”右肾切除术后10月，左眼睑下垂6天，突发胸闷、气短4天于01/30/2020急诊入院。患者10月前因“肾盂尿路上皮癌”行右肾切除术，术后“吉西他滨、顺铂”化疗6期。2月前发现腰大肌转移，于01/06/2020及01/24/2020两次“特瑞普利单抗（商品名：拓益）240mg”免疫治疗两次。
入院前6天出现双侧眼睑水肿、下垂，4天前突发胸闷、气短伴周身疼痛、乏力，无胸痛、腹泻及恶心、呕吐，于我院急诊观察。15:09心电图：窦律，80bpm，未见ST-T改变。18:22心电图：III度AVB，40bpm，交界性逸搏伴右侧束支传导阻滞（图2），当天入院。
完善检查：胸部CT：双肺散在炎症；心脏超声：急诊：左室前室间隔局部运动幅度减低，无明显心脏增大；化验：心肌三项：CK 12067u/l，CKMB 297.0ng/ml，Myo＞2000pg/ml，CTnI 8.73ng/ml；D二聚体：2.04mg/l；尿常规：隐血3+，尿蛋白2+；肾功能：尿素14.4mmol/l 肌酐153ummol/l。血细胞分析及凝血未见异常。第二天复查：心脏超声：左房、室扩大及心肌运动欠协调（LA：4.6cm，LV：6.4cm，EF:71%）；心肌酶谱：CK-MB 297.7ng/ml，CK 12067U/L，HBDH 1258U/L，LDH 1637U/L；BNP：4500pg/ml；冠脉造影：冠脉未见异常。
二位患者相隔一天入院，均存在“III AVB”，不同之处在于Case2存在心肌受损和心功能不全，是否均与使用拓益有关？
程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）单抗免疫治疗药品在黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤治疗中尤其展示了非凡应用前景，但是其作用并非肿瘤细胞特异，在杀灭肿瘤细胞同时会引起包括心血管系统在内的多系统损伤副作用，心脏副作用尤其是AVB发生率极低，但致死性高，死亡率达到50%，多为急性发病。
ICIs 近期被获批在国内用于抗肿瘤治疗，广大从事肿瘤专业医护人员认识和处理毒性经验不足，而且部分患者可能会在非专业机构输注药物，多数及急诊医生对其认识不足，因此有必要提高急诊医师、内科尤其是心内科及社区医师对毒性认识，现将此二位患者的后续诊疗经过及体会讨论如下：
一、何为“PD-1单抗”？
恶性肿瘤的免疫治疗已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点，给晚期肿瘤患者带来了新的希望，肿瘤免疫治疗领域研究热点主要集中在免疫检查点*制剂抑**（immune checkpoint inhibitor，ICIs））即免疫检查点分子程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4, CTLA4）单抗，其相关信号通路的激活可以抑制T淋巴细胞活化，从而阻断炎症反应，肿瘤细胞通过激活免疫检查点分子相关信号通路实现免疫逃逸，而免疫检查点*制剂抑**能够唤醒T淋巴细胞，增强机体对肿瘤细胞的清除。
和传统化疗和靶向治疗主要不同在于通过克服患者体内免疫抑制，重新激活自身免疫细胞*伤杀**肿瘤，是一种全新抗肿瘤治疗理念及方法。拓益-特瑞普利单抗可通过封闭T淋巴细胞PD-1阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫*伤杀**作用，对既往接受全身系统治疗失败、不可切除或转移性黑色素瘤患者客观缓解率、疾病控制率和1年生存率均明显升高，已经成为肿瘤研究和治疗热点， 后续也应用于非小细胞肺癌、结肠癌、肾细胞癌等肿瘤。
二、如何理解“PD-1单抗”心*毒脏**性作用？其机制如何？
ICIs彻底改变临床免疫疗法，越来越多患者得到应用，包括心血管系统在内的多系统受损副作用即免疫相关的不良事件（immune-related adverse events, irAEs）相继浮出水面，其机制尚未完全阐明，一般认为，PD-1单抗阻断T细胞负性调控信号解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时也可异常增强自身正常免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样炎症反应，最主要的毒性集中在免疫相关器官如肝脏、肠道、皮肤、甲状腺和垂体。
PD-1单抗最常见的死亡原因为结肠炎（37%） 和心肌炎（25%），Lucie Heinzerling等回顾了美国和德国几家机构使用这些药物治疗大量患者的经验，他们在752例患者中的一个回顾性研究中，总共有8名患者出现严重心脏并发症，被判定为可能与治疗有关，8名患者心功能及房室传导短时间未恢复，有的长达半年甚至终生。2019中国临床肿瘤学会关于“免疫检查点*制剂抑**相关的毒性管理指南”将之定义为“Cardiotoxicity，心*毒脏**性”，发生率不超过1%。
三、 ICIs 相关“心*毒脏**性”表现形式、诊断及流程？
心*毒脏**性表现形式多种，如心肌病变（心肌炎为主）、心力衰竭、心包积液、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等，发生率低，但致死性高，心肌炎的致死率高达39.7%-50%，常数天或1周-2周内迅速加重，甚至出现心源性休克或心脏骤停。根据NCCN指南标准，免疫不良反应分为G1~5级：1，2级通常为轻度，以减少剂量辅以针对*药性**物治疗；3级为中度，需要停药接受治疗，此后进行重新用药评估方可决定是否继续使用PD-1*制剂抑**；4级为重度，立刻停药接受治疗并且不得再使用PD-1*制剂抑**；G5与毒性相关的死亡。
在此类“心*毒脏**性”诊治过程中需注意：指南指出：a. ICIs 相关心肌炎的症状可能为非特异性的，主要包括胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、ECG 发现的传导阻滞等，如有心血管病史、呼吸困难症状或基线心脏彩超检查发现异常患者，推荐ECG 和心梗标志物检测，确诊为心肌炎患者应该尽早接受大剂量糖皮质激素（1g/d）治疗，并立刻终止ICIs 治疗。指南特别指出：对可能而不是确认为心肌炎患者，何时开始糖皮质激素治疗须参考生化指标例如肌钙蛋白临界值。
分析二位患者病情如下：
Case1：虽然PD-1单抗特殊用药史，但患者无心功能受损及肌钙蛋白升高，心肌酶及肝酶升高考虑存在ICIs 相关毒性肝损伤及肌炎，免疫相关性心肌损伤并AVB诊断依据不足，入院观察7天房室传导未恢复，动态心电图发现心脏停搏最长达8s，给予临时起搏后两天植入DDD永久性起搏器，出院前程控提示传导阻滞未恢复，待进一步随访观察。患者入院后经静脉给予甲泼尼龙20mg/d、谷胱甘肽保肝及降糖等治疗，肝功、激酶水平逐渐恢复正常，眼睑下垂好转。
Case2：应用PD-1单抗后出现渐进性心、肺、肝、肾及肌肉等多脏器系统严重受损，主要表现为心力衰竭及罕见“三度AVB、交界性逸搏并右侧束支传导阻滞”，提示心肌损伤极其严重，ICIs相关毒性心、肝、肾损伤及肌炎，属G4级，入院即刻给予异丙肾上腺素提升心率、临时起搏维持生命体征、大剂量激素甲强龙（1g/d）冲击、丙种球蛋白免疫调节、保肝、质子泵*制剂抑**护胃、环磷腺苷营养心肌改善脏器循环及烟酰胺改善房室传导等综合治疗，于第三天III度AVB恢复为I度，但仍存在右侧束支传导阻滞，病情逐渐好转并稳定。诊断流程如图3所示（略）。
四、 ICIs 相关“心*毒脏**性”治疗及预后如何？
预防为主，识别高危患者：联合应用ICIs药物或同时合并使用其他心*毒脏***药性**物（如VEGF 酪氨酸激酶*制剂抑**）患者，有使用蒽环类药物或其他心*毒脏***药性**物病史患者，既往患有自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节病，有基础心脏疾病如冠心病、心力衰竭、心肌炎、化疗后心力衰竭病史患者特别注意，不建议使用或者用药期间严密监测心血管相关指标。
ICIs 相关“心*毒脏**性”的处理
1
G1，2：G1通常为轻度，以减少剂量辅以针对*药性**物治疗，心肌炎在症状消退后，可以重启ICIs 治疗；
2
G2：永不考虑重启ICIs 治疗（2A 类证据）；
3
G3：立即完善ECG 检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（ESR、CRP、WBC）心脏彩超甚至MRI 检查，采取严密心电监护、静脉甲基泼尼松龙1g/ d冲击3-5d至心功能恢复基线后在4-6 w内逐渐减量，永久停用ICIs；
4
G4：即出现威胁生命后果，需要紧急处理：立即心电监护、完善ECG 检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（ESR、CRP、WBC）、心脏彩超甚至MRI 检查，采取静脉甲基泼尼松龙1g/ d冲击3-5d至心功能恢复基线后在4-6 w内逐渐减量，针对心衰采用常规ACEI及倍他受体阻断剂等基础治疗方法，可永久停用ICIs；同时对症支持治疗；给予激素治疗24 小时无改善，考虑加用ATG/英夫利西单抗（2A证据），需注意对中-重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利西单抗；
值得引起注意的是，研究发现，ICIs 相关“心*毒脏**性”多表现为肌钙蛋白的升高，单纯传导阻滞极为少见，Case1除存在肝脏肌肉轻度受损外，心脏仅表现为AVB和BNP升高，无肌钙蛋白升高和心功能受损，BNP升高与严重心动过缓房室运动不协调有关，虽然按照现有文献不完全排除PD-1单抗引发房室结受损，应用大剂量激素冲击治疗指证不强，患者住院期间长时间心脏停搏达8s，预期恢复可能性极小，从安全性角度考虑应给予永久性起搏器植入，术后观察肝酶指标迅速恢复正常，肌酶有所下降，住院期间120mg甲泼尼龙治疗两天未再次应用，好转出院。第二例患者ICI相关心肌炎诊断明确，经激素冲击治疗传导阻滞迅速改善。由于均为G4心*毒脏**性，永不考虑重启ICIs 治疗（2A 类证据）。
总之，“炎症风暴”、“免疫相关性心脏炎和心*毒脏**性”越来越引起大家关注。首先，这几天一些媒体报道看，“新冠（2019-nCoV）”死亡患者中有前一天还稳定，第二天就宣告“不治身亡”，为什么病情进展如此之快？许多专家提到“炎症（因子）风暴”，早期发病并不非常凶险，后期突然出现病情加速进展，导致“多脏衰”尤其是影响心血管系统造成心力衰竭、传导阻滞甚至猝死。
最新来自柳叶刀杂志发表文章发现：52%患者白介素-6水平升高，86%表现为C反应蛋白升高，17%出现急性呼吸窘迫综合征，其中11名患者病情迅速恶化死于多器官衰竭，提示存在明显炎症激活状态。
尽管目前尚缺乏针对2019-nCoV深入研究，但结合感染尤其是重症患者临床表现和实验室检查指标，仍然可以推测2019-nCoV感染可能通过多种机制如低氧、应激、炎症反应及血管紧张素转换酶2等多种机制影响心血管系统，尤其是极度激活的炎症反应即“炎症风暴”不仅直接损伤心肌组织导致心肌水肿、坏死和凋亡，也会影响冠脉斑块稳定性，增加潜在心脏事件风险。
再者，我们所熟知爆发性心肌炎、自身免疫性心肌病等均存在免疫系统“极度”激活诱导的炎症级联反应造成心脏及全身多脏器功能受损，在疾病的进展中起到极为重要作用。
虽然目前“PD-1单抗”引发“炎症风暴”内在机制研究尚需进一步完善，但我们可以认为，当患者“免疫相关性心脏炎和心*毒脏**性”诊断明确，出现严重心力衰竭及室速、室颤、AVB甚至心脏停搏等恶性心律失常，往往预示病情极度凶险，死亡率可达50%以上，均需针对炎症靶点即刻给予足够大剂量激素冲击已经成为维持急性期生命体征及成功治疗的关键所在。
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