人的一生当中会有许许多多的记忆(Memory)。有些是美好风景，比如白居易的忆江南，“日出江花红胜火，春来江水绿如蓝，能不忆江南”。有些是峥嵘岁月，毛*东泽**的“携来百侣曾游，忆往昔峥嵘岁月稠，恰同学问少年，风华正茂；书生意气，挥斥方遒。”，回忆当年年轻的豪迈之气。当然也有些是痛苦，“往事不堪回首”，恨不得忘掉那些伤心事。记忆是过去的时光在我们脑海中留下的痕迹。
那么记忆的官方定义是什么呢？根据维基百科的解释，记忆是神经系统存储过往经验的能力，按记忆产生的时间长短可以分为工作记忆(Working Memory)、短期记忆(Short-term Memory)、长期记忆(Long-term Memory)。按照记忆的内容又可以分为外显记忆(Explicit Memory)和内隐记忆(Implicit Memory)。关于记忆的研究属于心理学或脑部科学的范畴。记忆代表着一个人对过去活动、感受、经验的印象累积。
图1大脑海马区神经元
记忆存储在哪里
科学家们很早就开始了关于记忆的研究。在1968年，理查德·阿特金森(Richard Atkinson)和理查德·谢弗林(Richard Shiffrin)提出一个理论，将记忆过程分为：记忆编码、记忆储存和记忆提取三个不同阶段。每一个阶段都有大量的研究在进行，我们现在关心一点，记忆存储，我们的记忆到底存储在哪里呢？
记忆既然可以持久地存在，那么按照这个逻辑，大脑内部结构应该也产生同样持久的变化作为记忆存储的物质基础。于是在1904年，记忆理论学家理查德西蒙(Richard Semon)，引入了术语“印迹”(Engram)来描述记忆表征。西蒙定义一个印迹为“由刺激导致的大脑持久的变化”。一个印记大概等价于一个记忆痕迹。西蒙的这一创造性思想在当时被忽略了，因为当时的技术无法从实验上去证实他所提出的理论，他自己也承认这在当时是一个无法完成的任务。
那么现在的技术能够找到记忆印迹么？答案是肯定。科学家们在海马(Hippocampus)、杏仁核(Amygdala)、皮层(Cortex)等多个地方都发现了记忆印迹的存在。那么，科学家是如何做到的呢？
参见下一节的高能技术篇。
记忆的前沿研究，恐惧记忆训练(Fear Conditioning)，首先需要讲一下记忆研究中最常见的动物行为学——恐惧记忆训练。
图2恐惧记忆训练
这种训练目的是为了让小白鼠形成一种恐惧记忆，以便于后面的研究。大概过程是这样的，第一步，把小白鼠放到一个笼子里，里面有一个扬声器可以发出声音(A)；同时地板也会产生电流对小白鼠进行微弱的电刺激(B)。经过这样几个同样的过程，小白鼠就记住了发出声音的时候会有电击出现。第二步，单独*放播**声音的时候，就会触发小白鼠对恐惧记忆的提取，使它保持静止不动(Freezing)(C)，Freezing的时间通常作为记忆强度的一个指标。
即刻早期基因(Immediate Early Genes，IEG)
即刻早期基因是在细胞或者神经元受到刺激后即刻表达的基因，比如c-Fos、Arc等。神经科学家们通过基因工程的技术，在这些基因的启动子(Promoter)之后添加一些可以表达荧光的基因，这样当神经元被激活时，荧光蛋白就会同时表达，因此激活的神经元就被荧光所标记。
有了这两项技术，怎么去寻找记忆的位置呢？
图3标记的恐惧记忆印迹细胞
如图3A所示，在小鼠恐惧记忆训练期间，停用强力霉素(Doxycycline)，释放IEG cFos引起的H2B-GFP绿色荧光蛋白的表达，可以看到在图3B中，海马、皮层、杏仁核等地方都标记到了恐惧记忆印迹神经元(绿色的细胞)。
既然已经找到了记忆印迹，那么有没有办法改变它，操纵它？一些非常不美好的“恐惧记忆”，我想删掉它，有没有可能？
光遗传学
在讲记忆操纵术之前，需要先科普一个关键技术——光遗传学(Optogenetics)。
DNA双螺旋结构的发现者、诺贝尔奖获得者弗朗西斯·克里克(Francis Crick)在职业生涯后半期，转行做神经科学。当时，他提出一个设想，如果有一种方法能够瞬间激活或者抑制脑细胞的活动，将对神经科学的发展起到至关重要的推动作用，并且这种刺激方法最好是光照。多年之后，光遗传刺激果真被发明出来，用光照控制神经元活动不再是梦。如果克里克现在还活着，看到光遗传技术一定会非常高兴。
图4光遗传学技术
光遗传技术是通过基因工程技术，让动物神经元表达对光照敏感的离子通道，这种离子通道在光照射时会开放，导致神经元被激活或者抑制，基本是瞬时反应，并且只对局部区域作用，实现高时间、空间精度的神经活动控制。那么在这个技术的加持下，能否对记忆印迹细胞进行操纵，改变记忆呢？
记忆操纵术
MIT的神经科学家、诺贝尔奖获得者利根川进(Susumu Tonegawa)教授从2012年开始做出一系列记忆操纵的开创性工作。2013年，在顶级期刊Science发文《Create a false memory in the Hippocampus》，利用前面提到的几个技术在小鼠海马中植入了一段假记忆。
图5在小鼠海马植入假记忆
那么这个实验是怎么操作的呢？
第一步，利用即刻早期基因标记技术，标记小鼠海马区对红色三角形场景A的记忆痕迹神经元；
第二步，在褐色正方形场景B中进行恐惧记忆训练，同时激活场景A的记忆痕迹神经元，让小鼠误以为在场景A中进行训练；
第三步，在最后测试中发现，小鼠果然产生对于场景A的恐惧记忆，虽然这段记忆是在场景B中形成的(电击时的房间为场景B)。至此，假记忆成功植入。
2015年《Science》再度发文，通过激活记忆印迹细胞，成功恢复了遗忘症导致的记忆丧失。2016年《Nature》发表文章，恢复早期阿尔兹海默症小鼠模型的记忆。这一系列震撼的结果表明，记忆可以被找到并且被改写，丢失的记忆也可以被找回！
展望
记忆永远是一个重要的话题。当然，现有的技术都是集中在动物研究阶段，并且光遗传技术目前尚未被应用到人脑的案例。
虽然技术日新月异，但是准确和稳定的记忆，可以说塑造了个人本身。如果记忆可以被随意篡改、删除，那未来会是一个什么样子？目前脑机接*技口**术最主要集中在脑信号采集端，大脑刺激还没有特别好的方式，光遗传刺激是一个美妙的备选。如果未来能突破现有脑机接口信号采集和刺激的极限，那么记忆的修改将仅仅是一个开胃小菜，大脑功能扩展将变得令人期待。
而深兰科学院下属的AI脑科学研究院早在去年就自主研发了“脑肌对话仪”，采用默读识别技术，以人工智能算法为基础，把默读时嘴部运动的信号转换成讲话内容，以文字或者声音的方式输出，让极端环境下的沟通成为可能，为后天失声的人群带来了福音。此外，其他基于脑科学的产品也陆续进入了研发阶段，诸如情绪睡眠等产品。人工智能结合脑科学，将会造福越来越多有特殊需求的人。
参考文献：
1.Josselyn, S. A. & Tonegawa, S. Memory engrams: Recalling the past and imagining the future. Science 367, eaaw4325(2020).
2.Roy, D. S. et al. Memory retrieval by activating engram cells in mouse models of early Alzheimer’s disease. Nature 531, 508–512(2016).
3.Ryan, T. J., Roy, D. S., Pignatelli, M., Arons, A. & Tonegawa, S. Engram cells retain memory under retrograde amnesia. Science 348, 1007–1013(2015).
4.Ramirez, S. et al. Creating a False Memory in the Hippocampus. Science 341, 387–391(2013).
5.Liu, X. et al. Optogenetic stimulation of a hippocampal engram activates fear memory recall. Nature 484, 381–385(2012).