作者：周美琪，邱吉利，陈嘉妮，吴妙惟，郑树
单位：浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科
乳腺癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤。中国女性乳腺癌的发病率逐年上升。2017年国家癌症中心发布的数据显示，与西方发达国家一样，乳腺癌已经超越肺癌成为中国女性最常见的恶性肿瘤。近20年乳腺癌治疗理念更新迭代，从个体的经验医学到以大样本随机对照临床研究结果为基础的循证医学，再到目前正在积极探索的基于基因分子检测的个体化精准治疗，乳腺癌多学科诊疗模式已经取得长足的进步。乳腺癌外科治疗虽尚未真正发展到基于基因检测的精准时代，NSABP-32、IBCSG23-01、Z0011、AMAROS、Z1071和SENTINA等多项大型临床研究结果已逐渐将乳腺癌外科治疗推上个体化精准之路：原发灶的局部切除＋放疗可以取代一部分全乳切除术，前哨淋巴结活检（SLNB）±放疗可以取代部分腋窝淋巴结清扫术（ALND）。术前准确的腋窝影像学评估或许能取代SLNB，使部分小肿瘤患者可以免除前哨淋巴结（SLN）的手术评估。保乳、保腋窝后乳腺和腋窝局部复发的处理，也许应该摒弃晚期乳腺癌治疗的理念，治疗应以二次根治为最终目标。
本文将针对近 2年美国临床肿瘤学学会（ASCO）会议、ST.GALLEN会议和圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上外科治疗领域的热点问题，结合临床应用实践和指南更新，探讨乳腺癌外科的个体化精准治疗。
1.原发病灶活检方式的选择：开放手术仍有一席之地
乳腺病灶活检的方式包括开放手术活检（临床无法扪及者先行影像引导下钢丝定位）、细针穿刺活检、空芯针穿刺活检、真空辅助负压乳腺活检（VABB）和新一代检测技术液体活检。开放手术活检是最原始的活检方式，后逐渐被穿刺活检所取代。与细针穿刺比较，空芯针穿刺和VABB获得的组织样本可以观察组织结构并进行免疫组织化学检测，敏感度和特异度更高，如果条件允许是首选的活检方式；空芯针穿刺与VABB比较操作简单，多数情况下18G/16G/14G的标本量已能满足常规病理诊断和分子分型的需求，卫生经济成本低，是最常用的活检方式，但缺乏肿块表现的弥漫钙化灶的诊断优选VABB，且要求活检标本＞10条。液体活检的主要检测对象包括肿瘤标志物、人表皮生长因子受体-2（HER-2）蛋白胞外段、循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA等，肿瘤标志物的检测基本已成为临床应用的常规，但特异度有待提高；循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA检测是近几年新兴的检测方法，相关研究较多，但临床应用研究仍有待进一步大规模开展。
对于癌前病变或早期癌，18G/16G/14G空芯针穿刺的低估率高达11%～68%，虽然换用直径更大的穿刺针或VABB并增加标本活检数量（＞10条）后，病理诊断低估率有所下降，但多数研究结果仍徘徊在15%～30%，且暂无研究发现有效的低估预测模型或分级系统可供参考。因此对于穿刺结果为高危或交界性病变者（不典型增生、小叶原位癌、乳头状病变、放射状疤痕/复杂硬化性腺病、纤维上皮性肿瘤、黏液囊性样病变、梭形细胞肿瘤、假血管瘤样间质增生），临床医师应首先进行临床影像-病理的一致性评估，病理与临床不符或取样不理想者建议再次手术切除活检。
临床实践中，对于小病灶VABB活检后病理诊断为导管上皮不典型增生是否需要开放手术切除常有争议。以下因素常提示可免除手术切除的低风险导管上皮不典型增生（低估率＜5%）：临床无肿块、病灶直径小、完整或接近完整切除；其他低风险的因素还包括导管上皮不典型增生病灶数少、年龄＜50岁、没有坏死及没有乳头状结构。法国一项小样本前瞻性研究结果显示，如果满足以下三者之一可以考虑积极随访观察，免除再次手术：（1）病灶直径＜0.6CM，活检时已经完整切除；（2）直径＜0.6CM，活检时未完整切除，不典型增生≤2灶；（3）直径为0.6～2.0CM，不典型增生≤2灶。以上免除手术的指征如真正应用于临床实践尚缺乏大样本前瞻性临床研究的验证。
尽管开放手术＋快速冰冻病理诊断的模式基本已被淘汰，对部分临床预计穿刺低估可能性较大的亚临床病灶或管内病灶仍需个体化选择，如在穿刺活检同时不具备条件放入定位标记夹，则不建议行空芯针穿刺活检或VABB，可考虑行钢丝定位下的开放手术活检，以避免穿刺后再手术时原发病灶无法准确定位。
2.保乳手术切缘的争议：“no ink no tumor”面临挑战
保乳手术已是早期乳腺癌的标准手术方案之一，但对保乳手术安全切缘的界定始终存在争议，不同分子分型患者的个体化增宽切缘有无获益目前尚无证据。
长达20年随访的随机对照研究早有明确证据表明，早期乳腺癌患者接受保乳手术联合放疗与全乳切除治疗的总生存率比较，差异无统计学意义（P＝0.74），仅同侧乳腺局部复发率略增加1%～2%。一项大型回顾性研究甚至还发现保乳根治者有生存获益：加拿大公立医院Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌保乳手术＋放疗患者5年生存率较全乳切除者反而有所提高（94%vs83%），Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌保乳根治者全因死亡和乳腺癌特异死亡校正风险均低于全乳切除术。切缘阴性、全乳放疗和全身系统治疗三者是保乳手术规范开展的独立必要条件，彼此具有不可替代性。
基于一项共纳入33项研究的荟萃分析，2014年美国肿瘤外科学会（SSO）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）共同发布的指南建议将“no ink no tumor”作为Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌保乳手术安全切缘标准，认为临床实践中采用比切缘无肿瘤累及更广泛的切缘并无必要，2015年ST.GALLEN专家共识和NCCN指南均引用了该保乳共识。但“no ink no tumor”是一个病理评价标准，“tumor”指的是浸润性癌或导管原位癌（DCIS），不典型增生不在此范围内，手术实际操作时很难正好切到“no ink no tumor”。因此外科医生如何在手术时选择安全的切缘宽度才能切得恰到好处，尚存争议。
2017年SABCS会议上报道的一项新的荟萃分析得出不同的结论：与切缘距墨水染色边界宽度＜2mm但仍保持阴性切缘比较，手术切缘宽度≥2mm与较低的同侧乳腺癌复发风险具有相关性，提示“no ink no tumor”并不一定是最佳手术切缘准则，临床实践中2～5mm宽度似乎是更合理的安全手术切缘，SSO-ASTRO指南值得商榷。该研究共计纳入5万余例患者，中位随访时间为7.2年，在SSO-ASTRO指南的基础上采用更严格的入组标准和评估标准，排除2项研究（一项是短期随访，另一项是由于近期更新），并新增7项新的研究，包括1项更新的既往研究，并建立了3个模型。模型1结果表明切缘阳性患者的局部复发率为10.3%，而以墨水染色边界或者宽于墨水染色边界定义的切缘阴性患者局部复发率为3.8%（P＜0.01），不同切缘宽度的比值比很接近，与既往研究结论类似。模型2多变量分析结果显示，切缘宽度是与局部复发率唯一显著相关的变量，切缘宽度0～2mm、2～5mm和＞5mm的局部复发率分别为7.2%、3.6%和3.2%。模型3提示切缘宽度为2～5mm时，局部复发率下降最多，并得出不同于既往研究的结论：切缘宽度2mm/1mm和5mm/1mm的比值比分别为0.5和0.4，切缘宽度＞1mm再增加宽度仍有获益。
此结论与DCIS的切缘宽度标准接近。既往研究显示，将“no ink no tumor”用于DCIS保乳切缘时阳性率增加，2016年SSO发布接受全乳放疗的DCIS保乳手术切缘指南，确定2mm为DCIS保乳手术的最佳切缘宽度，2017年ST.GALLEN会议上61.5%的专家也支持DCIS最小可接受切缘为2mm，2017年ST.GALLEN会议未对浸润性癌保乳手术切缘进行投票，今后可能会基于2017年SABCS会议上的报道的荟萃分析结果进行投票形成新的共识，并促成指南更新。
在中国，很多医院保乳手术切缘评估都无法做到6面染色后连续切片，2～5mm的切缘宽度能帮助临床医生在手术中更合理地选择切除范围，平衡手术安全和乳房外形2个目标，有利于保乳手术方式的推广，此荟萃分析结果对临床工作有重要的指导意义。
3.腋窝淋巴结的局部处理：即使SLN阳性ALND也将成为非主流治疗手段
LND和SLNB是传统腋窝局部处理的主要手段。20余年前外科医师关注的焦点是如何免除淋巴结阴性患者不必要的ALND，因此SLNB的出现是乳腺癌外科治疗领域里程碑式的进步。随着微创治疗理念的深入，近几年的研究热点已经进阶为SLN阳性如何免除ALND，以及淋巴结阴性者能否免除SLNB。腋窝局部处理将从单一的手术治疗逐渐演变为多学科干预的个体化处理模式，根据腋窝肿瘤负荷由低到高依次为：仅影像学评估免外科腋窝分期、SLNB±放疗、ALND。新辅助化疗也将成为肿瘤降期后实现保腋的重要手段，即使SLN阳性，ALND或许也将成为腋窝处理的非主流手段。
3.1中外指南SLN微转移处理存在差异
SLNB是CT1-2N0早期乳腺癌患者的标准腋窝分期方法，SLNB临床实践指南最早由ASCO于2005年发布，并于2014年和2016年底分别进行更新。2016年的指南更新与2014年基本一致，只是对前述结论的再次确认。对于SLN微转移的处理，IBCSG23-01研究5年随访结果和另一项研究AATRM得出一致结论，SLN微转移（HE染色转移灶直径≤2mm）的患者，是否行ALND并不影响患者的无瘤生存率和总生存率，无论乳房手术的方式如何（保乳手术或乳房切除手术），都不需要进一步的腋窝处理。但关于SLN微转移的处理，中国指南与NCCN指南/ASCO指南存在差异。IBCSG23-01研究中，虽然SLN微转移不接受ALND与接受ALND比较，5年无瘤生存率差异无统计学意义（非劣效检验P＝0.0042），但两组中乳腺原发灶的手术方式以保乳手术为主，91%的患者接受保乳手术；仅9%的患者接受全乳切除手术。正是基于这样的担忧，在2017年中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的指南更新当中，仍然将SLN微转移的腋窝处理等同于宏转移的处理，即接受全乳切除的患者如果不进行ALND，需腋窝放疗；如果接受保乳手术，则行全乳照射，用放疗来替代ALND。
2017年SABCS大会上报道IBCSG23-01研究的10年随访结果进一步证实5年随访结论，SLN微转移者不接受ALND和接受ALND，乳腺癌相关事件分别为17.6%和17.3%（P＝0.92），总生存率分别为91%和88%（P＝0.20），两组比较，差异均无统计学意义。虽然仅9%的患者接受全乳切除手术，但多数患者未接受放疗（接受ALND组和未接受ALND组比例分别为5%和7%），因此接受全乳手术者即使SLN微转移也可不接受ALND或腋窝放疗，并得出明确结论：免ALND是SLN微转移的标准处理方式。然而结合我国的现状，很少有单位能做到标准的SLN病理诊断（200μm的连续切片）。因此，SLN微转移是否行ALND应该基于该院SLNB的经验，并结合中外指南个体化处理。
3.2 SLN宏转移的个体化处理
Z0011和AMAROS研究提供部分SLN宏转移患者免除ALND的依据。2017年ASCO会议上报道Z0011研究10年随访结果，ALND组和SLNB组局部复发率分别为0.5%和1.5%，总生存率分别为84%和86%，结论和6.3年随访结果一致：ALND并无获益\。Z0011研究结果显示，CT1-2N0且SLN仅1～2枚转移并接受保乳手术和全乳放疗的早期乳腺癌患者可免除ALND。AMAROS研究中位随访6.1年结果显示，腋窝放疗与ALND的5年总生存率和无瘤生存率相似，总生存率分别为92.5%和93.3%，无瘤生存率分别为82.7%和86.9%。然而ALND组患者淋巴水肿的发生率是腋窝放疗组的2倍（第1年两组分别为28%和15%，第5年分别为23%和11%）。2016年欧洲乳腺癌大会上报告的OTOASOR研究结果进一步支持AMAROS研究结论：cT1-2N0且SLN阳性者，腋窝放疗可以替代ALND，疗效相当，上肢水肿发生率更低。
对于cT1-2N0且SLN仅1～2枚转移的处理，中外指南基本结论一致：保乳手术后接受全乳放疗者免ALND，全乳切除者如果ALND获得的后续预后资料不改变治疗决策，且患者同意不行ALND，腋窝放疗可以作为ALND的替代治疗。鉴于AMAROS研究尚缺乏长期随访数据，与Z0011研究比较，指南对于AMAROS研究结论的应用尚未强烈推荐，仅是可以替代的选择。对于SLN阳性患者，如有需要胸壁放疗的高危复发因素，如年龄轻、淋巴脉管侵犯、SLN包膜外侵犯等，腋窝放疗是一个不错的选择，可以免除ALND保留腋窝。
3.3 新辅助化疗能否增加保腋率
新辅助化疗不仅能提高保乳率，还能增加保腋率。有研究表明，CT1-3N0患者新辅助化疗后SLNB可降低SLN阳性率，可以使更多的患者保留腋窝，且不增加局部复发率。NSABP-B27研究结果发现，CN0患者新辅助化疗后SLNB检出率为84.7%，假阴性率为10.7%。另2项荟萃分析研究也表明，新辅助化疗后SLNB是安全可行的。cT1-3N0患者腋窝淋巴结阳性率约30%，如何才能最大程度地保留腋窝，按Z0011研究模式接受保乳手术还是先接受新辅助化疗降期，不同分子分型需个体化选择。研究发现，HER-2阳性型和三阴性乳腺癌新辅助化疗后ALND率可降至7%左右，而luminala型新辅助化疗后ALND仍高达34.2%，两者比较，差异具有统计学意义（P＜0.01）。因此HER-2阳性型和三阴性乳腺癌可先行新辅助化疗降期后保留腋窝，而luminala型乳腺癌则更适合通过Z0011模式保留腋窝。
对于初始评估腋窝淋巴结转移的患者，基于SENTINA和ACOSOGZ1071的研究结果，新辅助化疗后开展SLNB应遵循以下2点：（1）新辅助化疗前已行SLNB且阳性者不建议再行SLNB，应直接行ALND；（2）新辅助化疗前穿刺确诊的CN1患者，新辅助化疗后转为CN0可行SLNB，但推荐用双标记法，且SLN检出数≥3，为进一步降低假阴性率，新辅助化疗前最好在阳性淋巴结中放置定位标记夹，并在后续的SLNB时将其切除活检。目前正在进行的ALLIANCEA011202临床研究（NCT01901094），将初诊时分期为CT1-3N1者给予新辅助化疗，降期为CN0者接受SLNB，随机对照评估SLNB阳性者放疗和ALND的优劣，相当于新辅助化疗后的AMAROS研究；NSABPB51研究（NCT01872975）设计的目的是探讨初始确诊腋窝淋巴结转移者新辅助化疗后淋巴结转为阴性后能否免除放疗。过去20年，在非局部进展期乳腺癌中，新辅助化疗以增加保乳率为目的，未来20年，或许是新辅助化疗豁免腋窝创伤或放疗的时代，腋窝手术方式和放疗的选择将依据新辅助化疗后的腋窝状态，而不是初治时的腋窝淋巴结状态。
由于核素使用受限，中国多数医疗机构开展SLNB，亚甲蓝是唯一的示踪剂，而NSABP-B27、ACOSOGZ1071和SENTINA等研究均提示单染料法示踪时SLNB检出率降低（约78%），假阴性率为20%，因此在现有条件下，如果试图通过新辅助化疗来增加保腋率，需非常慎重，如果初始CN1患者腋窝降期后行SLNB，需术前先行细针穿刺或空芯针穿刺活检。
3.4CN0腋窝超声评估的必要性
AJCC第8版分期中对cN0的定义为临床或影像学检查阴性，目前正在进行的免腋窝分期（SOＵND、INSEMA、BOOG2013-08）或单乳切除后SLN1～2枚转移免ALND（SENOMAC、BOOG2013-07）的临床试验入组要求中也有明确要求，术前需接受腋窝超声评估，如可疑阳性需穿刺活检明确。根据本中心将近10年腋窝超声评估的经验，腋窝淋巴结超声图像如果皮髓质结构完全消失或皮质不对称增厚＞6mm，腋窝淋巴结转移个数＞2枚的可能性增加，建议穿刺活检提前确诊；如果计划保留腋窝，可考虑行新辅助化疗。今后，能筛选出＞2枚SLN转移的预测模型或影像学诊断标准将帮助临床医师进行腋窝手术的个体化选择，使更多患者获益。
cN0新辅助化疗前是否常规需要腋窝影像学评估，虽然NCCN指南推荐但有学者对此提出质疑：新辅助化疗前腋窝影像学评估异常者54%不需要ALND，而新辅助化疗前腋窝影像学评估正常者仍有20%最终病理证实阳性，临床意义不大。但在以单染料为SLNB主要示踪剂的中国，还是应该行常规腋窝影像学评估，如果新辅助化疗前确诊腋窝淋巴结转移，无论是否成功降期，不建议免除ALND。
2017年第15届ST.GALLEN国际乳腺癌会议的主题是根据乳腺癌患者的临床病理特征和分子分型，对治疗方案进行相应的“增”和“减”，从而最大程度避免治疗不足或治疗过度，实现量体裁衣的个体化治疗。这一主题也将是近几年乳腺癌外科治疗的宗旨，乳腺癌个体化外科治疗必须在保证疗效的前提下，尽可能保留乳房和腋窝，避免二次手术。10年后新的临床试验结果或将使乳腺癌外科治疗步入SLN阳性免ALND为主流的新时代。如何利用影像技术或分子检测的手段，将患者分门别类，接受恰到好处的个体化外科治疗是今后研究的重点。
来源：实用肿瘤杂志2018年第33卷第4期
肿瘤医学论坛综合整理