撰文 | 觉主在路上
目前对于分子机制清楚的肿瘤病人所开展的单药物靶向治疗正在改变着整个癌症的治疗方向，然而，仍有很多病人仍然缺少有效的治疗手段，或者对目前的单药治疗产生了耐药性，或是在治疗前/治疗过程中出肿瘤异质性导致的药物不敏感。因此，联合使用抗癌药物为克服耐药性、提高药物不敏感性、降低单药物毒性等等多方便提供了新的治疗策略和优势，目前用于有效治疗BRAF突变结直肠肿瘤的三药联合治疗方法就是很好的例子 【1,2】 。然而在成百上千种可能的药物组合中，并不清楚哪种组合会有效，直接在患者中测试组合危险性高且不符合伦理。因此， 临床前联合药物的药效等系统性分析研究将增强肿瘤病人联合药物的选择和治疗效率，降低盲目试药的风险，推动联合治疗的发展。
2022年2月23日，来自英国Wellcome Sanger研究所的 Mathew J. Garnett 在 Nature 上发表了文章 Effective drug combinations in breast, colon and pancreatic cancer cells ， 利用遗传信息学等多种分析方法，通过使用125株细胞系评估了2025个临床相关的双药组合疗法的药物机理和疗效，生成了包含125种分子特征的乳腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌细胞株的数据集 。除此之外，该研究结果提出了值得继续研究的潜在新组合疗法，irinotecan和CHEK1*制剂抑**对microsatellite-stable （MSS） 或KRAS-TP53双突变型结肠癌细胞具有协同作用，可促进细胞凋亡和使肿瘤异种移植生长受抑制。
研究人员首先在癌细胞系中进行联合药物的筛选。通过对125株包括乳腺癌、结肠癌和胰腺癌细胞系中测量2025种两两药物共108259种组合效果，主要评判标准包括联合用药药效 （efficacy △Emax和potency △IC50） 和基于分子特征所识别的生物标记物，最终将药物效果分为三个主要组别： 广泛活跃 （broadly active） 、 可变活跃 （variable） 、 不活跃 （mostly inactive） 。这些相关分析数据公开在网站 （https://gdsc-combinations.depmap.sanger.ac.uk/.） 供研究人员免费使用。
接下来，研究人员进一步构建了药物相互作用 （drug synergy） 全景图。108,259 对组合中有 5.2% 显示了协同作用，其中胰腺癌的协同率最高 （7.2%） ，其次是结肠癌 （5.4%） 和乳腺癌 （4.4%） 。在高锚定浓度和低锚定浓度下，只有 27.5% 的组合存在协同作用，证明协同作用发生在一定的浓度范围之内，且协同作用通常增强那些较弱或药效中等的单药药物反应。进一步研究发现，在化疗药物与靶向凋亡信号通路和细胞周期*制剂抑**的药物联合使用时，协同作用显著增强。例如，与凋亡调节剂 Navitoclax 的联合使用占所有协同组合的 25.4%，其中包括TOP1 inhibitors， microtubule stabilizers 。 且这中协同作用也主要发生在乳腺癌细胞当中 （除Her2突变细胞外, 图.2d） ，证明靶向药物协同作用大多是组织特异性的，在特定癌症类型中，联合使用抑制抗凋亡剂的效果可能会有效。从信号通路角度 （包括RTK, PI3K, MAPK信号通路等） 分析协同作用发现，在三种组织当中，都有特定信号通路最优协同作用组合的药物选择。
最后，研究人员根据分析的所有数据，对协同作用最显著的药物联合Camptothecin (TOP1 inhibitor，肠癌标准化疗药物) ，和AZD7762 （CHEK1/2 inhibitor，可消除由DNA损伤诱导的细胞周期阻滞药物） 进行进一步分析验证。该组合分别在在 MSS 和KRAS突变的结肠癌细胞中产生了较高的协同率；其中 KRAS-TP53 双突变细胞株的联合反应明显强于 KRAS 单突变细胞株。因此，研究人员选择在MSS 和 KRAS-TP53 双突变结直肠癌中进行研究。在体外克隆形成实验中发现，低浓度的 SN-38 （TOP1 inhibitor） 联合 Rabusertib （CHEK1 inhibitor） 比单独用药时，导致更多的细胞死亡。在小鼠体内荷瘤实验中也证明，联合治疗对肿瘤体积和肿瘤生长抑制的影响更为显著，并显著延长了小鼠的生存时间。
总的来说， 本研究提供了一个丰富的数据资源，增加了现有的基因组、细胞系和药物药效的功能数据集，为临床制定剂量更少而疗效更好的联合药物治疗方案提供了思路和依据。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04437-2
制版人：十一
参考文献
1. Lopez, J. S. & Banerji, U. Combine and conquer: challenges for targeted therapy combinations in early phase trials. Nat. Rev. Clin. Oncol. 14, 57–66 (2017).
2. Kopetz, S. et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N. Engl. J. Med . 381, 1632–1643 (2019).
转载须知
【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。