作者：北京大学第一医院儿科 李礼 首都医科大学附属北京儿童医院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 徐保平 申昆玲
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上世纪，大环内酯类抗生素广泛应用，在世界范围内出现了对大环内酯类耐药的肺炎支原体，尤其在我国、韩国及日本等东亚地区，导致肺炎支原体肺炎（MPP）临床治疗困难。
耐药MPP的流行病学特点
2001年，日本学者首次从患儿咽拭子中分离出对大环内酯类抗生素耐药的肺炎支原体。此后，肺炎支原体耐药株在全世界范围内均有报道，但各地区耐药率差异显著，流行的地域主要集中在东亚地区。
欧美国家的肺炎支原体耐药检出率仅为3.0%～9.8%，而在“远东”地区肺炎支原体耐药现象则较为严重。如日本，其耐药率从2002年的5%逐年上升至2008年的50%以上；在中国，耐药情况更为严重，北京、上海等地区儿童肺炎患者中耐药检出率均＞80%。这与抗生素选择压力有密切关系。
耐药MPP的抗生素选择
由于肺炎支原体缺乏细胞壁结构，临床上常选用抑制蛋白合成的大环内酯类药物。但随着近年来耐药株比例的不断升高，大环内酯类对肺炎支原体感染治疗效果不佳，尤其是对重症MPP不能展现出很好的根除病原体的作用，所以对于耐药MPP尤其是重症患儿应考虑以下药物。
四环素类
由于四环素类抗生素与大环内酯类抗生素的作用位点不同，对大环内酯类耐药的肺炎支原体依然可以有很好的抑菌作用。有研究通过检测肺炎支原体在呼吸道分泌物中的DNA拷贝数评估病情变化及抗生素有效性，结果显示，在21例对大环内酯类耐药的肺炎支原体感染患儿中，有15例患儿在给予大环内酯类药物48小时后发热持续，症状未缓解，肺炎支原体DNA拷贝数未降低，而在更换米诺环素之后48小时内退热，且肺炎支原体DNA拷贝数明显降低，这在一定程度上说明四环素类抗耐药菌的效果优于大环内酯类。
但由于四环素类抗生素对儿童牙齿和骨骼发育的影响，应对8岁以下儿童限制使用，特别是胎儿和婴幼儿。对于8岁以上耐药MPP患儿，四环素类不失为一个好选择。
氟喹诺酮类
在喹诺酮类药物中，目前主要应用的是氟喹诺酮类，其抗菌谱可覆盖肺炎支原体。氟喹诺酮类因其广泛的抗菌谱、良好的组织穿透性和生物利用度在成人患者中广泛应用，但在幼年动物模型试验中出现了负重关节的软组织损害，因此对处在生长发育阶段的儿童限制使用，目前只适用于18岁以上人群。
有研究显示，上述累及肌肉关节的副反应在氟喹诺酮组较对照组多见（3.8% 对 0.4%），但均为一过性的肌肉关节症状，并未发现持续或严重的肌肉骨骼损害。美国食品与药物管理局（FDA）对环丙沙星的一项大样本、随机、双盲、前瞻性安全性研究入组了复杂泌尿系统感染或急性肾盂肾炎儿童（1～17岁），结果显示，用药6周后（9.3%对6.0%）和1年后（13.7%对9.5%），环丙沙星组关节受累发生率均高于对照组。一项系统性评价显示，接受环丙沙星治疗的患者患关节疾病的可能性增加57%。然而，一项采用左氧氟沙星治疗儿童社区获得性肺炎的随机对照研究显示，左氧氟沙星治疗组与对照组患儿分别有4%（19/533）和3%（6/179）出现关节症状，两组间关节受累发生率无明显差异。所以目前对氟喹诺酮类发生不良反应的说法不一，仍需要进一步临床观察研究。
目前，在氟喹诺酮类药物中，环丙沙星已被美国FDA批准用于儿童吸入性炭疽、泌尿系统感染及肾盂肾炎，被欧洲药物评审委员会（EMEA）批准用于囊性肺纤维化患儿中由铜绿假单胞菌引起的支气管肺部感染。而美国儿科学会在其2006年发布的一份声明中指出，对于多重耐药感染且无其他安全有效的抗生素可供选择时，在权衡利弊后，可以考虑使用氟喹诺酮类药物，例如氟喹诺酮类敏感的分枝杆菌感染、重症氟喹诺酮类敏感病原体感染（患儿对其他可用抗生素过敏）等。
此外，有报道显示，莫西沙星和多西环素也在耐药MPP的治疗中获得了较好效果。
小结
大环内酯类抗生素在耐药MPP的治疗中并非完全无效。研究表明，27例耐药患儿在给予阿奇霉素48小时内，有41%的患儿退热，35%的患儿呼吸道肺炎支原体得到根除。由于MPP一般呈自限性病程，且大环内酯类抗生素有一定的抗炎作用，细胞因子释放引起过度炎症反应被认为在肺炎支原体感染过程中起到重要作用，这也可能是大环内酯类药物在临床应用中有一定疗效的原因之一。但尚无关于大环内酯类药物对耐药菌疗效的临床对照研究。
因此，对于大环内酯类耐药MPP患儿的药物选择仍是一个难题，特别是年龄小的儿童，需要充分权衡利弊，谨慎选择药物。