当前，胰腺癌治疗面临诸多挑战。现在的免疫疗法并没有像研究人员所希望的那样对胰腺癌产生影响。2021年的癌症基因治疗联盟峰会－虚拟会议上，一场小组讨论围绕细胞疗法展开。讨论专家们一致认为，尽管迄今为止细胞疗法应用于实体肿瘤仍存在挑战，但其将在胰腺癌管理中发挥重要作用，包含了细胞疗法的联合策略的研究预示着胰腺癌治疗或有一个光明的未来。
胰腺癌：一种“高度进化”的疾病
匹兹堡大学外科的Michael T. Lotze教授在发言中强调，胰腺癌治疗面临很多挑战，其中之一就是胰腺癌通常与基因突变相关，而针对这些基因突变，目前的免疫疗法束手无策。如果不应用T细胞，就无法治愈癌症，但仅有T细胞本身远远不够。我们需要找到促进T细胞进入胰腺肿瘤微环境的方法。
单个小分子药物无法改变胰腺癌这种高度进化的恶性病变，细胞疗法的进展为胰腺癌研究领域创造了“非常令人兴奋的时刻”，细胞治疗是胰腺癌治疗取得成功的希望。
耶鲁大学癌症中心、耶鲁大学医学院遗传与系统生物研究所的Sidi Chen教授认为，胰腺癌治疗的另一个挑战是诊断。当胰腺癌被诊断时，通常已处于晚期，而且胰腺癌具有高度转移性，使治疗难上加难。虽然免疫检查点*制剂抑**已经彻底改变了实体肿瘤的治疗方法，但在延长胰腺癌患者的生存期或改善其生活质量方面并未取得实质性进展。因此，我们需要新的、变革性方法来改变现状。细胞疗法是我们可以使用的最有力的方法之一。
Sidi Chen教授指出，胰腺癌治疗需要新的想法、新的方法。对于胰腺癌，单一疗法很难有效，他强烈提倡，免疫基因疗法+免疫检查点*制剂抑**+细胞疗法的联合方案或将解决胰腺癌治愈难题。
Sidi Chen教授认为，治愈癌症的最好方法是杀死所有的癌细胞，且所有的健康细胞。当然这是一种理想情况，但越能将异常细胞与健康区分开来，就越有利于治疗。为此，Chen的实验室正在研究如何提高免疫系统识别癌细胞的能力，他的团队试图找到一种基于细胞疗法的系统，使身体的免疫系统攻击癌细胞，同时使健康细胞不受伤害。
改善早期的CAR-T疗法
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心血液学和肿瘤学部医学助理教授Mark O 'Hara的研究聚焦于通过临床试验为胰腺癌带来新的免疫疗法，以及CAR-T细胞单纯或与其他疗法联合的疗效以及它们如何相互作用。
Hara教授指出，目前，对于无法成功切除的胰腺癌的治疗包括多轮化疗，但这一策略疗效差，且有很多副作用。而用于其他癌症的免疫检查点*制剂抑**“在胰腺癌中大部分无效”。对于晚期胰腺癌，当化疗和免疫治疗无效且无其他替代疗法时，通常给予细胞疗法。晚期胰腺癌化疗失败后，免疫治疗的效果逐渐减弱。因此，Hara教授主张采用一种策略：诱导化疗4~6个月，随后应用新型免疫疗法，包括细胞疗法；这种策略是希望先控制病情，降低肿瘤负荷来提高CAR-T治疗的疗效。
此外，KRAS在胰腺癌患者中非常普遍，但事实证明现有的治疗方法很难针对这种突变。Sidi Chen教授教授的团队正在研究通过基因编辑来使KRAS等基因的表达“沉默”。陈教授指出，激活追踪癌细胞并形成T细胞记忆的免疫系统，是一种更现实的方法。如果我们能够教育免疫系统形成识别突变癌细胞的记忆T细胞和B细胞，那么这可能是一种靶向KRAS突变或其他高度侵袭性癌（如胰腺癌）的癌细胞的更可行的方法。
宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心实体肿瘤免疫治疗实验室主任Joseph Fraietta教授谈到，美国国立卫生研究院的研究已经确定了一种可识别KRAS变异的T细胞受体。NIH研究人员发现，大多数KRAS驱动突变都在上皮性癌症（包括胰腺癌）表达。
Fraietta教授对肿瘤浸润淋巴细胞治疗实体肿瘤的前景抱有很大希望。他提介使用细胞疗法作为解决免疫抑制肿瘤微环境的先导方法，然后再使用攻击肿瘤细胞的联合疗法。但首先，我们需要有一种有效的细胞疗法来治疗实体肿瘤。早期使用CAR-T疗法治疗胰腺癌的探索已经显示出曙光，正在评估的CAR-T细胞也显示出疗效。未来，CAR-T疗法联合其他疗法是一个探索方向。
来源
Chen S, et al. Tackling the toughestchallenges — pancreatic cancer. Presented at: Alliance for Cancer Gene TherapySummit (virtual meeting); April 29, 2021.
Sim MJW, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2020;doi:10.1073/pnas.1921964117.