#人人关注肾健康#
作者 王娜 药事网成员
每年的3月12日是世界肾脏日，人人都要关注肾健康！糖尿病肾病是糖尿病引发的微血管病变，通常是肾脏发生了弥漫性或结节性的肾小球硬化。它早期是没有任何症状的。糖尿病肾病分为五期，早期糖尿病肾病是可逆的，这时可以通过化验室检查分析微量白蛋白的比值。最早检测出糖尿病肾病的阶段已经是糖尿病肾病的三期。因此，严格控制糖尿病患者的血糖是非常重要的，是阻止糖尿病患者进一步发展为终末期肾病的重要基础。早期积极使用药物干预措施，能明显减少或缓解糖尿病肾病的发生。糖尿病患者控制血压也是非常重要的，否则肾脏疾病的发展是非常迅速的。糖尿病患者往往合并有高脂血症，必须重视好血脂的管理，防止心脑血管疾病的发生。因此糖尿病患者的血糖、血压、血脂的严格控制对糖尿病进展为糖尿病肾病是非常重要的因素。
具体有哪些药物可以选择，一定是在医生的正确诊治医嘱下执行，不可自行选择药物，以免延误疾病及发生不良事件。
一、临床糖尿病肾病常用降糖药物
（1）双胍类：二甲双胍
可延缓糖尿病患者微量白蛋白尿的进展。二甲双胍不经肝脏代谢，肾小球滤过和肾小管分泌是二甲双胍排泄途径。当肾功能受损时，易发生二甲双胍和乳酸在体内堆积，增加乳酸性酸中毒风险。 因此二甲双胍用于中度 CKD 3b期以上的患者，eGFR<45ml·min-1.73 m-2 时禁用。肾功能受损的患者应用二甲双胍时应注意肾功能变化，每年至少检查一次肾功能。
（2）磺脲类
第一代磺脲类药物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的药物原型及其活性代谢产物主要依赖肾脏排泄，因此禁用于糖尿病肾病患者，目前此类药物在临床上已基本被淘汰。
第二代磺脲类药物包括格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等
格列本脲
代谢产物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期较长，其活性代谢产物可在 CKD 患者体内积聚，可能引起严重的低血糖反应，且持续时间可超过 24 h。 因而格列本脲仅可用于 CKD 1-2 期的患者；
格列美脲
用于肾功能损害的患者低血糖效应可能更敏感。推荐起始剂量1mg(1片)每天一次，以后适量调整剂量。肾清除率低于22ml/min（CKD 3-4 期）的患者每日仅服1mg格列美脲，即可有效控制血糖。还未积累关于重度肝功能损伤患者和透析患者使用格列美脲片的经验。
格列吡嗪
主要通过肝脏生物转化而清除，少于10%剂量的格列吡嗪以原形从尿和粪便中排出，约90%的剂量经过生物转化后从尿（80%）和粪便（10%）排出，由于格列吡嗪与蛋白高度结合的特性，以及肝脏生物转化是本品主要的排泄途径，代谢产物无降糖活性。在肾脏或肝脏损害时，格列吡嗪的药代动力学和药效学特性可能发生改变。
格列齐特
主要在肝内代谢，代谢后经尿排泄，尿内原型药不到1%，血浆内检测不到有活性的代谢产物。对于轻中度肾功能不全的患者，治疗方案与肾功能正常患者相同，但需谨慎监测，这些资料已被临床试验所证实，严重肝肾功能不全患者禁用。格列喹酮：不论给药量如何，仅平均5%的药量在尿中以代谢产物而存在。多次重复给药后，肾脏排泄仍然极少。大部分代谢产物，经胆道系统从粪便中排泄。其代谢产物不具有降糖作用。糖尿病患者合并肾脏疾病，肾功能轻度异常时，尚可使用。但是当有严重肾功能不全时，则应改用胰岛素治疗为宜。受肾功能影响较小。因而格列吡嗪、格列齐特和格列喹酮于 CKD 1-3 期患者无需调整剂量。
（3）格列奈类：主要代表药物有那格列奈和瑞格列奈。
那格列奈
肾损害患者无需调整剂量。在中度至严重肾功能不全（肌酐清除率15- 50ml/min/1.73m2）的糖尿病患者和需透析的患者，那格列奈的生物利用度和半衰期与健康人相比，其差别未达到具有临床意义的程度。
瑞格列奈
其代谢产物经肝脏代谢，主要经胆汁排泄，仅<8% 经肾排泄。对不同程度肾损伤的2型糖尿病患者进行了药代动力学研究。肾功能正常及肾功能轻度至中等损伤患者的瑞格列奈AUC和Cmax相同（平均值分别为56.7ng/ml和57.2ng/ml小时；37.5ng/ml和37.7ng/ml）。严重肾功能减退的患者的平均AUC和Cmax值有一些增加（分别为98.0ng/ml小时和50.7ng/ml），但该研究表明瑞格列奈水平与肌酐清除率之间仅有微弱的联系。肾功能不全患者无需调整起始剂量。严重肾功能损伤或肾功能不全需进行血液透析的2型糖尿病患者，在增加瑞格列奈服用剂量时应谨慎。
（4）噻唑烷二酮类：主要有罗格列酮和吡格列酮。由于噻唑烷二酮类药物（包括罗格列酮）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰病史或心衰危险因素的患者禁用罗格列酮。在2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用罗格列酮的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。已经存在水肿患者如果开始用胰岛素与罗格列酮联合治疗，则发生水肿相关不良事件的可能性增加。
（5）α- 糖苷酶*制剂抑**：阿卡波糖、伏格列波糖
阿卡波糖
只作用在肠道，本品的生物利用度仅为1～2%，所以在体内的利用度极低。低生物利用度与治疗效果无关。严重肾功能损害（肌酐清除率<25ml/分钟）的患者禁用。
伏格列波糖
严重肾功能障碍的患者(因代谢状态的变化，有可能诱发血糖控制状况的显著变化。据国外研究资料报道，健康成年男性一次0.2mg，1日3次，连续服用7天，血浆及尿中没有检测出伏格列波糖。健康成年男性单次服用2mg，连续服用7天，血浆及尿中没有检测出伏格列波糖。
（6）GLP-1代表药物：艾塞那肽、利拉鲁肽等
艾塞那肽
不推荐本品用于终末期肾脏疾病或严重肾功能不全(肌苷消除率<30 m1/min)的患者。接受透析的终末期肾脏疾病患者。
利拉鲁肽
与肾功能正常的受试者相比，肾功能损害受试者的利拉鲁肽暴露降低。轻度（肌酐清除率，CrCL50-80ml/min）、中度（CrCL30-50ml/min）以及重度（CrCL<30ml/min）肾功能损害和需要透析的终末期肾病受试者的利拉鲁肽暴露分别降低了33％、14％、27％和28％。
（7）DPP-4 *制剂抑**：
西格列汀
建议对中重度和终末期肾病需要透析的患者降低药物剂量。
沙格列汀
沙格列汀通过肾和肝排泄。单次给予5mg14C-沙格列汀后，尿中排泄出的沙格列汀、沙格列汀活性代谢物、总放射性物分别为给药剂量的24%、36%和75%。沙格列汀的平均肾清除率（～230mL/min）大于平均肾小球滤过率（～120mL/min），提示存在主动的肾脏清除。总共有22%的放射性物质在粪便中回收，提示部分沙格列汀通过胆汁排泄和/或部分未吸收的药物经胃肠道排泄。健康志愿者单次口服沙格列汀5mg后，沙格列汀及其活性代谢物的平均血浆半衰期（t1/2）分别为2.5小时和3.1小时。轻度肾功能不全的患者无需调整剂量。中重度肾功能不全的患者在临床研究中经验有限，因此不推荐本品用于此类患者
维格列汀
［14C］维格列汀口服给药后，约有85%的药物通过尿液排泄，有15%的药物能够从粪便中回收。口服给药后，约有23%的维格列汀原形药物从肾脏中排泄。轻度肾功能不全患者（（肌酐清除率≥50 mL/min）在使用本品时无需调整给药剂量。中度或重度肾损伤患者或进行血液透析的终末期肾病（ESRD）患者，不推荐使用本品
利格列汀:
在133名重度肾功能不全（经评估的肾小球滤过率（eGFR）值<30 mL/min）患者中比较了在原有的抗糖尿病治疗基础上增加利格列汀或安慰剂治疗52周。在研究最初12周时期内，原抗糖尿病背景治疗需保持稳定，包括胰岛素、磺脲类、格列奈类和吡格列酮。在研究剩余的时期，允许调整抗糖尿病背景治疗的剂量。CKD4-5期时无需减量。 （8）胰岛素
肾功能损害患者由于胰岛素的代谢减慢，对胰岛素的需要量可能减少。老年人及进行性肾功能衰退患者，对胰岛素的需要量可能逐渐减少。故 CKD 3 期以上的患者胰岛素用量需减少。
（9）SGLT-2*制剂抑**:恩格列净、达格列净、坎格列净
达格列净和恩格列净在中国已经上市。用于2型糖尿病，单用或者联合用药都可以。通过抑制肾小球对葡萄糖的重吸收，使葡萄糖通过尿液排泄而达到降糖的作用。
达格列净
肾功能不全患者：建议在开始本品治疗之前评估肾功能情况，并在此后定期评估。eGFR低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用本品治疗。轻度肾功能不全患者（eGFR≥60mL/min/1.73m2)无需调整剂量。如果出现eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2，不推荐使用本品治疗。如果出现eGFR低于30mL/min/1.73m2，禁忌使用本品。
恩格列净
开始使用本品前应评价肾功能，之后应定期监测。建议对eGFR小于60mL/min/1.73m2的患者进行更频繁的肾功能监测。eGFR持续小于45mL/min/1.73m2时，不建议使用本品，eGFR小于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品。
二、糖尿病肾病高血压药物的选择
首选ACEI(血管紧张素转换酶*制剂抑**)：盐酸贝那普利片 福辛普利钠片
ARB血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂：氯沙坦钾片、缬沙坦胶囊、厄贝沙坦片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片
盐酸贝那普利片
对于同时患有/不患有高血压的进行性慢性肾功能不全病人，肌酐清除率≥30ml/min,建议的长期使用剂量为每天一次10mg(1片)。如果还需要其它的治疗来进一步降低血压，可以和其它的抗高血压药物合并使用。在一项为期3年的多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中，583名病因不同且血清肌酐在1.4 到4mg/dL（肌酐清除率在30到60mL/min）的肾病患者（患有或不患有高血压）被随机分组，每天一次服用10mg的安慰剂或者洛汀新®。为了能够对血压进行控制，对两个研究组中病人必要时使用其它口服的抗高血压药物。与安慰剂组相比，洛汀新®组发生血清肌酐值翻倍或需要进行血液透析的危险降低了53%。与此同时，洛汀新®还可以降低血压和显著降低蛋白尿。对于患有多囊肾的病人，在服用洛汀新®同时没有发现肾功能减退速度的延缓。但是洛汀新®仍旧可以在这些病人中使用来控制高血压。贝那普利拉的药代动力学受重度肾功能不全（肌酐清除率＜30ml/min的影响，由于消除缓慢，蓄积较多，需要减量。即使是晚期的肾脏病，贝那普利和贝那普利拉仍可从血浆中消除，此时药代动力学性质与重度肾功能衰竭相似。非肾（代谢或胆汁）清除可代偿肾清除的不足。
福辛普利钠片
老年人及肝或肾功能减退的病人不需降低剂量。注意事项：肾动脉狭窄和任何原因引起的水或盐耗竭的病人用ACE*制剂抑**治疗时，有增加发生肾功能障碍指征的危险，包括血尿素氮升高、血清肌酐和钾升高、蛋白尿、尿容量改变（包括尿过少/无尿)和尿分析结果异常。此时，利尿药和/或本品的剂量应减少或停止使用。
氯沙坦钾片
对伴有蛋白尿而无糖尿病的高血压患者，氯沙坦钾能显著降低蛋白尿，降低白蛋白和IgG的部分排泌量。氯沙坦维持肾小球滤过率并减少滤过分数。一般来说，氯沙坦能降低血尿酸（通常<0.4mg/dL），并可在长期治疗的过程中维持此作用。
厄贝沙坦片
在患有2型糖尿病的高血压患者中，治疗初始剂量应为150 mg每日一次，并增量至300 mg每日一次，作为治疗肾病较好的维持剂量。临床研究证明，安博维使高血压2型糖尿病患者的肾脏受益。在研究中，厄贝沙坦在必要时加用其他抗高血压药物，降低患者血压并达到目标值。肾功能损伤 ：肾功能损伤的患者无需调整本品剂量，但对进行血液透析的病人，初始剂量可考虑使用低剂量（75 mg）。
不良反应：在厄贝沙坦治疗的糖尿病患者中高血钾的发生率要高于安慰剂组。在伴有微量白蛋白尿和正常肾功能的糖尿病高血压患者中，应用厄贝沙坦300 mg组的患者有29.4% (属于非常常见)出现高血钾（≥5.5 mEq/L），而安慰剂组高血钾的发生率为22%。在伴有慢性肾功能不全和明显的蛋白尿的糖尿病高血压患者中，应用厄贝沙坦300 mg组的患者有46.3% (属于非常常见)出现高血钾（≥5.5 mEq/L），而安慰剂组高血钾的发生率为26.3%。
需要注意：双侧或单侧肾动脉狭窄或独肾的肾动脉狭窄的患者，使用影响肾素- 血管紧张素系统的其它药物可以引起血浆中尿素和肌酐升高；氯沙坦也报道有类似的作用。这些肾功能的改变可因停药而逆转。已报道，一些有严重肾病或接受肾移植的病人，在用氯沙坦钾治疗时，有贫血发生。
早期诊断、治疗、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。
请在医生的正确诊治医嘱下执行，不可自行选择药物，以免延误疾病及发生不良事件。
#人人关注肾健康# #人人关注肾健康#