编者按
狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮(SLE)的常见表现之一。LN的治疗依赖于肾脏病理类型。对于增殖性LN患者，在免疫抑制治疗（IST）缓解后，维持IST可维持LN稳定，预防LN复发，但长期IST与心血管事件、感染和恶性肿瘤等不良事件有关。维持IST的时间多长为宜？发表于《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）的WIN-Lupus试验结果为我们提供了答案，可供临床借鉴。
系统性红斑狼疮可累及多个脏器，狼疮性肾炎（Lupus nephritis，LN）是其常见的表现之一，尽管近年来LN的治疗取得了较大进展，但仍有很多患者进展至终末期肾脏病，如何进一步改善其治疗方案仍是目前亟需解决的问题。
LN的治疗依赖于肾脏病理类型。对于增殖性LN患者，治疗分为两个阶段：诱导免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy，IST）和维持IST阶段。在IST诱导缓解后，维持IST旨在维持LN稳定，预防LN复发。虽然有研究表明在维持IST 18个月内减少或停药与高复发风险有关，但长期IST与心血管事件、感染和恶性肿瘤等不良事件有关，目前维持IST的最佳持续时间是多久仍不明确。
在此背景下，2022年10月《风湿病年鉴》（Annals of the Rheumatic Diseases）发布了LN维持性免疫抑制治疗中断研究WIN-Lupus试验的结果，该研究是于2011年2月至2018年12月期间，在法国28个中心进行的一项多中心、平行、随机、非劣势试验，观察增殖性LN患者在接受维持治疗2~3年后停用免疫*制剂抑**，是否不劣于持续2年以上维持治疗的患者。
试验方案
01
入组标准
1. 年龄≥18岁；
2. 至少满足美国风湿病学会（ACR）的SLE分类标准11条中4条；
3. 首次发作或复发，活检证实的增殖性LN（ISN/RPS 2003）；
4. 使用大剂量皮质类固醇和静脉注射环磷酰胺或麦考酚酯进行的诱导治疗；
5. 目前使用硫唑嘌呤（≥50 mg/d）或麦考酚酯（≥1000 mg/d或麦考酚钠720 mg/d）维持治疗，2年≤维持时间<3年；
6. 患者完全缓解（蛋白尿≤0.2 g/d）或部分缓解（蛋白尿≤0.5 g/d）；
7. 尿沉渣检查正常；
8. 过去12个内月eGFR正常[>90 ml/（min·1.73 m²）]或稳定（降低不超过10%）；
9. 目前使用羟氯喹治疗≥2个月，泼尼松剂量≤10 mg/d。
02
排除标准
1. eGFR<30 ml/（min·1.73 m²）；
2. 目前妊娠、哺乳、计划未来2年妊娠的患者；
3. 在过去6个月内有SLE肾外复发，需要皮质类固醇增加至20 mg/d大于7 d治疗。
03
干预措施
患者被随机分配（1:1）到IST持续组或IST停药组，IST持续组：在研究期间继续维持IST；IST停药组：IST逐渐减量，在3个月内停止。患者在第1、3个月及之后每间隔3个月随访1次，至随访24个月（试验流程图见图1）。
图1. WIN-Lupus试验设计流程
（引自发表原文）
04
结局
主要终点事件：随访24个月期间，增殖性LN的复发率；
次要终点事件：严重SLE复发的发生率；
肾脏复发定义为尿蛋白>0.5g/d，尿蛋白排泄率UPCR >0.5 g/g 或者持续存在的蛋白尿翻倍，再发镜下血尿，和/或血肌酐增加25%。
结果
01
基线特征
共125例患者接受了筛选，最终纳入96例患者参加试验，其中IST持续组48例，IST停药组48例，最终84例患者完成了研究方案（见图2）。符合分析的人群以女性为主（84.5%），高加索人偏多（63.1%），其中曾经出现一次增殖性LN发作的患者占76.2%，大多数患者诱导治疗采用低剂量静脉注射环磷酰胺方案（59.5%），麦考酚酯作为维持IST者偏多（78.6%）（见表1）。
图2. 研究人群流程图
（引自发表文章）
表1. 符合方案人群的基线特征
（引自发表文章）
02
主要终点事件发生情况
IST持续组患者5/40（12.5%）出现增殖性LN复发，IST停药组患者12/44（27.3%）出现增殖性LN复发。在增殖性LN复发方面，IST持续组并不明显优于停药组（P=0.092），没有证据表明IST停药的非劣效性。通过Kaplan-Meier生存曲线比较，肾脏复发时间在各组之间没有差异（P=0.079）（图3）。
图3. 无肾脏复发的生存曲线
（引自发表文章）
03
次要终点事件发生情况
与IST持续组（5/40）相比，IST停药组患者（14/44）严重SLE复发率明显更高（31.8% vs. 12.5%；P=0.035）、至发生严重SLE复发的时间更短（P=0.034）（图4）。
图4. 无严重SLE复发的生存曲线
（引自发表文章）
此外，就维持治疗而言，IST停药组的费用低于IST持续组（P<0.001），但住院治疗成本更高（P=0.027）。总体而言，IST停药组患者的费用显著低于IST持续组（P=0.001）。
两组在不良事件方面无显著差异。
04
增殖性LN复发风险
入组时抗磷脂综合征、高尿蛋白排泄率、低补体C3和高SLEDAI与LN复发相关，高eGFR、低蛋白血症、贫血、白细胞及淋巴细胞嗜酸性粒细胞减少也与LN复发相关。
结论
对于增殖性LN，诱导缓解后2~3年停止维持IST与再持续维持IST 24个月相比，在LN复发方面没有表现出劣势，停止IST的患者发生严重狼疮发作的风险更高，然而大多数停用IST的患者并没有出现复发。如何鉴别及选择能够安全中断IST维持的患者仍是最主要的挑战。
参考文献
Noemie Jourde-Chiche et al，Weaning of maintenance immunosuppressive therapy in lupus nephritis (WIN-Lupus): results of a multicentre randomised controlled trial.Ann Rheum Dis.2022 Oct;81(10):1420-1427.