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最近的研究表明，小胶质细胞，大脑中主要的免疫细胞，可以影响环路连接和神经元功能。小胶质细胞在胚胎发育早期浸润在神经上皮中，并在整个成年期维持在大脑中。一些母体的环境因素，如异常的微生物群、免疫激活和营养不良，都会影响产前大脑的发育。然而， 产前环境的变化如何影响浸润性小胶质细胞的发育轨迹，进而影响大脑的发育和功能尚不清楚。
近日，约翰·霍普金斯大学医学院 Akira Sawa 研究团队在 Nature 发表研究，发现 在小鼠母体免疫激活后（MIA），后代的小胶质细胞在整个发育轨迹中有一个长期的免疫反应性下降(钝化)。 提示 不良产前环境异常形成的小胶质细胞影响了后代小胶质细胞的长期反应性和正常纹状体回路的发育。
成年孕鼠MIA后代的小胶质细胞反应减弱
首先，在孕鼠胚胎期第9.5天注射了免疫激活剂PIC，出生的小鼠即为MIA后代。而后，对成年后代注射了促炎刺激剂脂多糖LPS和生理盐水SAL，目的是研究MIA如何影响后代的免疫反应。结果发现 在基础情况下（SAL）MIA和CON中小胶质细胞基因表达相似，而在LPS处理后，MIA小胶质细胞的成年免疫反应性显著下降 [Fig.1a-d]。 特定分子通路差异分析发现先天免疫反应通路，包括MIA小胶质细胞中的干扰素信号通路明显下降[Fig.1f]。同时，线粒体途径的不平衡提示免疫代谢反应受损。重要的是，研究人员还发现 纹状体表现出MIA后小胶质细胞免疫反应减弱的最大效应 [Fig.1h,i]。
Figure 1 MIA后小胶质细胞免疫反应减弱
发育中MIA小胶质细胞反应钝化
接下来，研究人员探索MIA后对发育过程中小胶质细胞免疫反应性的影响。在体外细胞实验中发现，产前免疫应激源导致MIA小胶质细胞激活对随后的免疫刺激具有长期钝化作用，纹状体表现最为明显[Fig.2a,b]。同时发现， MIA和CON之间的DEGs对精神分裂症风险基因的富集程度最高 [Fig.2g]。
Figure 2 MIA后发育过程中小胶质细胞反应性减弱
MIA小胶质细胞钝化的表观遗传机制
研究人员认为长期损伤可能与干扰免疫激活转录调节的表观遗传改变有关。对LPS处理后的成年MIA和CON小胶质细胞进行了染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq）分析，发现 MIA的小胶质细胞具有更开放的染色质结构 [Fig.3a,b]，占据这些开放区域的转录因子更少，从而导致 分子水平上的免疫应答基因激活减弱 [Fig.3e]。
Figure 3 MIA小胶质细胞的表观遗传重编程和转录调控
产前小胶质细胞替换可以挽救MIA后受损
通过在胚胎期E9.5-E12.5之间使用CSF1R拮抗剂(PLX5622)处理孕鼠消融MIA损害的小胶质细胞并使新的小胶质细胞浸润到发育的大脑中。结果发现， 在重新填充的MIA小胶质细胞中，通过基因表达改善了LPS免疫反应的钝化现象 [Fig.4g]。 进一步量化分析发现，重新填充的MIA小胶质细胞对簇2（Ccl3+）和簇5（Ccl12+）有挽救作用,对IL-1β、TNFα和IL-6也有挽救作用[Fig.4h-m]。
Figure 4 产前替换小胶质细胞后改善免疫钝化现象
MIA小胶质细胞对星形胶质细胞和神经元的影响
最后，研究人员评估了MIA小胶质细胞对周围胶质细胞和神经元的非自主作用。结果发现星形胶质细胞的免疫反应增强[Fig.5a,b]。MIA中多巴胺功能障碍且D2R MSNs连接减少，而在产前小胶质细胞替换后，MIA子代中降低的mEPSC频率恢复到CON水平[Fig.5f]。表明， MIA小胶质细胞是腹侧纹状体回路功能障碍连接的基础。
Figure 5 产前小胶质细胞替换挽救MIA中的星形胶质细胞和神经元表型
结 论
本研究表明， 产前免疫应激会降低小胶质细胞的反应性，从而导致对后续应激源的激活功能受损。 提出了一种新的工作模式，即 产前免疫应激作为一种耐受刺激，导致染色质结构、转录因子占有率和基因表达的转录调控发生变化。
参考文献
Hayes, Lindsay N et al. “Prenatal immune stress blunts microglia reactivity, impairing neurocircuitry.” Nature, 10.1038/s41586-022-05274-z. 28 Sep. 2022, doi:10.1038/s41586-022-05274-z
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）