慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评——INR值可预测肝硬化或进展期肝纤维化住院患者的病情快速恶化和短期高病死率
前言
“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。
本期月评简要描述了肝硬化和进展期肝纤维化住院患者的INR与短期预后之间的关系及意义。最后，对本月（2022.04.21～2022.05.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。
关于作者：
中国慢(加急)性肝衰竭联盟 （Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国17家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭(ACLF)的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（ C hinese A cu T e-on- CH ronic L I ver F ailur E ），包含2个大型队列(入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列)。
医学博士，主任医师，教授，博士生导师，德国Essen大学医学院博士后。湖北医药学院生物医学研究所所长，“楚天学者计划”内科学楚天学子，湖北省第二届医学领军人才工程培养对象，湖北省新世纪高层次人才工程人选，湖北省政府专项津贴专家。中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委、中国医师协会整合感染病防控与管理专业委员会委员、全国疑难及重症肝病协作组委员。主要从事慢性肝病的基因治疗和免疫治疗研究。发表论文170余篇，其中SCI收录60余篇，包括 Autophagy、Hepatology、Frontiers in Immunology、Stem Cell Research & Therapy、Antiviral Research、Journal of Virology 等。主持/参与国家自然基金、“十三五”传染病重大专项、湖北省自然科学基金创新群体等50余项课题。
湖北医药学院感染性疾病专业学术硕士研究生，参与CATCH-LIFE探索队列与验证队列的建立，研究方向为慢加急性肝衰竭机制、诊断治疗、预后分析。目前已参与一部专著的撰写，并以第一作者发表SCI论文1篇。
主题述评
国际标准化比值（International normalized ratio，INR）作为衡量肝脏损伤的常用指标之一，与肝脏疾病的病死率密切相关。然而，东西方学者在使用INR值衡量肝脏损伤时缺乏统一的标准。
01 INR值衡量肝损伤严重程度在东西方的区别
肝脏是合成许多凝血因子的重要器官，肝硬化和其他慢性肝病患者因肝细胞受损和（或）纤维增生导致肝细胞功能受损，引起肝依赖性凝血因子的合成减少，从而导致凝血功能障碍，可表现为凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）延长和INR的升高[1]。
作为衡量肝损伤严重程度的指标之一，INR已被欧洲肝脏研究学会 （European Association for The Study of the Liver，EASL） 和亚太肝脏研究学会（ Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL） 纳入慢加急性肝衰竭（Acute on chronic liver failure，ACLF）的诊断标准[2]。INR也被纳入诸多评分系统，如终末期肝病模型 （Model for end-stage liver disease，MELD） 、MELD-Na和慢性肝衰竭-贯序性器官功能衰竭评估 （Chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA） [3,4]。然而，ACLF诊断标准中INR的界值在东西方一直存在争议。APASL认为，在肝硬化和非肝硬化慢性肝病患者中INR≥1.5和总胆红素（Total bilirubin，TB）≥5 mg/dL是诊断ACLF的重要指标。EASL认为在肝硬化患者中INR≥2.5是ACLF诊断标准中凝血功能衰竭的指标。
INR值衡量肝损伤严重程度在东西方存在争议，主要由下列原因引起：首先，酒精相关肝病占西方国家慢性肝病（chronic liver diseases，CLD）的主要部分，然而，HBV感染仍然是包括我国在内的东方CLD的主要病因[5]。其次，东方学者认为ACLF可以发生于肝硬化和非肝硬化慢性肝病；西方学者则仅认为ACLF是在肝硬化基础上发展而来的[6]。最后，东方学者强调肝脏本身功能衰竭，其他脏器功能衰竭则被认为是疾病的并发症，西方学者认为ACLF是肝硬化急性失代偿出现器官衰竭和入院后28天内高死亡风险的患者，强调的是六大器官（肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸）功能衰竭[7,8]。
02 肝硬化和进展期肝纤维化住院患者的INR值与短期预后的分析
中国重症乙型肝炎研究小组（COSSH）对2638名慢性乙型肝炎患者进行分析，结果显示TB≥12 mg/dL合并INR<1.5 、1.5≤INR<2.0和2.0≤INR<2.5的患者的28天病死率分别为6.7%、15.3%和29.9%[9]，表明在高TB的患者中，INR可以识别出具有较高死亡风险的情况。但INR独立指标与进展期肝纤维化和肝硬化患者短期病死率的量化关系如何，缺乏大样本研究结果。
基于HBV高流行地区的大型、多中心、前瞻性的CATCH-LIFE队列（包括2600例的探索队列与1370例的验证队列），我们首次确定了INR值与肝硬化和进展期肝纤维化患者短期不良结局之间的定量关系，为进一步完善ACLF诊断标准提供了参考依据。
研究结果显示，在进展期肝纤维化（n=428）和肝硬化患者（n=2567）中，不包括肝移植28天病死率、90天病死率、MELD评分、CLIF_SOFA评分、CHILD_PUGH评分随着INR值的增加而增加。
在肝硬化中，INR=1.6对应GAM曲线上病死率增长速度最快的点，INR为1.6～2.6时，病死率增长加快，由此表明INR=1.6是肝硬化疾病恶化的起点。随后，本研究进一步分析了既往无急性失代偿病史的肝硬化患者和既往有急性失代偿病史的肝硬化患者的INR与90天病死率之间的关系。曲线的趋势与肝硬化相似，提示疾病恶化的INR起点分别为1.7和1.5。在进展期肝纤维化中，曲线变化趋势与肝硬化相似，INR=1.7是进展期肝纤维化出现疾病恶化的起点（图1）。
EASL将“高病死率”界定为28天不包括肝移植病死率达到15%。由此分析本队列，发现在肝硬化和进展期肝纤维化中，28天内不包括肝移植病死率为15%时对应的INR值为2.1。INR=2.1可以作为肝硬化和进展期肝纤维化出现凝血功能衰竭的临床界值。因此，INR>2.0可作为肝硬化和进展期肝纤维化患者出现肝功能衰竭的界值（图2）。
图1. INR与90天病死率相关曲线及其相应的二阶导数（加速度）曲线
（摘自Wang Y, et al. Front Med (Lausanne). 2021 Nov 18;8:762291）
图2. 多因素校正后INR与28天病死率关系曲线
（摘自Wang Y, et al. Front Med (Lausanne). 2021 Nov 18;8:762291）
参考文献：
1. Northup PG, Caldwell SH. Coagulation in liver disease: a guide for the clinician. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 2013; 11(9):1064-1074.
2. Mahmud N, Kaplan DE, Taddei TH, Goldberg DS. Incidence and Mortality of Acute-on-Chronic Liver Failure Using Two Definitions in Patients with Compensated Cirrhosis. Hepatology (Baltimore, Md) 2019; 69(5):2150-2163.
3. Sacleux SC, Samuel D. A Critical Review of MELD as a Reliable Tool for Transplant Prioritization. Seminars in liver disease 2019; 39(4):403-413.
4. Bolia R, Srivastava A, Yachha SK, Poddar U. Pediatric CLIF-SOFA score is the best predictor of 28-day mortality in children with decompensated chronic liver disease. Journal of Hepatology 2018; 68(3):449-455.
5. Asrani SK, Devarbhavi H, Eaton J, Kamath PS. Burden of liver diseases in the world. Journal of Hepatology 2019; 70(1):151-171.
6. Duseja A, Singh SP. Toward a Better Definition of Acute-on-Chronic Liver Failure. Journal of clinical and experimental hepatology 2017; 7(3):262-265.
7. Sarin SK, Kumar A, Almeida JA, Chawla YK, Fan ST, Garg H, et al. Acute-on-chronic liver failure: consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL). Hepatology international 2009; 3(1):269-282.
8. Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis. Gastroenterology 2013; 144(7):1426-1437, 1437.e1421-1429.
9. Wu T, Li J, Shao L, Xin J, Jiang L, Zhou Q, et al. Development of diagnostic criteria and a prognostic score for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Gut 2018; 67(12):2181-2191.
近1月ACLF的研究统计及简评
2022.04.21～2022.05.20在PubMed上共更新ACLF相关论著及综述32篇。涉及诊断与定义、发病机制、治疗、预测与预后等方面，具体如下图所示。
图3.2022.04.21～2022.05.20 PubMed ACLF各领域发表文献数
01
Jiménez C, et al. Effect of rifaximin on infections, acute-on-chronic liver failure and mortality in alcoholic hepatitis: A pilot study (RIFA-AH). Liver International. 2022 May;42(5):1109-20. doi: 10.1111/liv.15207. IF=5.828.
简述： 酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，AH）具有高感染率和高病死率。利福昔明可减少细菌过度生长和移位。该研究探讨使用利福昔明作为糖皮质激素的辅助治疗是否可以减少重度AH患者在90天时的细菌感染数量。
该研究是一项多中心、开放性、对比性的试点性研究，在重度AH的标准治疗基础上加用利福昔明（1200 mg/天，共9天）。将研究结果与既往接受标准治疗队列的患者进行比较，并根据年龄和MELD评分进行匹配。在利福昔明组（n=21）和对照组（n=42）中，患者的平均感染数分别为0.29和0.62（ P =0.049），治疗组中与感染相关的ACLF的发生率较低，肝脏相关并发症较少（并发症分别为0.43和1.26例/患者）（ P =0.01）。治疗组的死亡率低于对照组（14.2% vs. 30.9%， P =0.15），但没有显著差异。该研究没有出现与利福昔明治疗相关的严重不良事件。
简评： 利福昔明治疗重度AH是安全的，同时可显著减少临床并发症和细菌感染，降低ACLF发生率和病死率。这项研究纳入研究分析的病例数量有限，同时没有与其他国家同期的结果比较。因此，该结果需要在不同地区和国家的大型队列中进一步验证。
02
Scheiner B, et al. Factor VIII/protein C ratio independently predicts liver-related events but does not indicate a hypercoagulable state in ACLD. Journal of Hepatology. 2022 May;76(5):1090-9. Epub 2022/01/24. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.038. IF=25.083.
简述： 促凝血因子VIII（FVIII）与抗凝血蛋白C（PC）的比值可以反映凝血平衡。既往一项未考虑门静脉高压症严重程度的小样本研究证实，FVIII/PC可以预测肝功能失代偿和病死率。本研究旨在探索FVIII/PC在慢性肝病患者的预后预测、凝血状态评估，以及随访期间接受肝静脉压力梯度（HVPG）测量的患者发生出血和血栓事件的风险评估中的价值。
研究纳入576名进展期慢性肝病患者（肝硬度测量值≥10 kPa和/或HVPG≥6 mmHg），142名来自维也纳前瞻性肝硬化队列的患者。结果显示，FVIII/PC随着肝病严重程度、HVPG水平、和MELD分级的增加显著增加（ P ＜0.001）。FVIII/PC与肝功能失代偿和肝病相关病死率独立相关。它还与失代偿期肝硬化患者出现ACLF有关[aHR：1.10（95%CI：1.02～1.19）， P =0.015]。FVIII/PC与内源性凝血酶能力呈弱正相关（Spearman’s ρ=0.255， P =0.002），但在调整肝脏疾病的严重程度后，这种相关性消失。FVIII/PC与出血（ P =0.272）或血栓性事件（ P =0.269）的发生无关。然而，FVIII/PC与促进肝病进展的不同病理生理机制的生物标志物相关。
简评： 该研究表明FVIII/PC可独立预测肝功能失代偿/死亡和ACLF的发生。但是这不应被误认为是高凝状态作为疾病进展驱动因素的证据，因为在不同严重程度的肝脏疾病中FVIII/PC和凝血酶生成之间的相关性不同，而且FVIII/PC与血栓形成无关， 所以FVIII/PC不能反映凝血功能。
03
Bastati N, et al. Gadoxetic Acid-enhanced MRI-derived Functional Liver Imaging Score (FLIS) and Spleen Diameter Predict Outcomes in ACLD. Journal of Hepatology. 2022 May 4. doi: 10.1016/j.jhep.2022.04.032. IF=25.083.
简述： 基于钆塞酸（GA）增强核磁共振成像（MRI）的功能性肝脏成像评分（FLIS）与CLD患者的肝功能相关，并独立预测肝脏疾病相关病死率。脾头尾径（SCCD）是门静脉高压的标志，该研究探索联合FLIS和SCCD在进展期CLD（ACLD）患者中预测肝功能失代偿、ACLF及病死率的准确性。
本研究纳入397名CLD患者，他们接受肝脏增强MRI扫描。通过将MRI中3个肝胆相的特征所对应的积分相加来计算FLIS，这三个特征分别是肝脏增强信号、胆汁排泄和门静脉信号强度。根据肝纤维化的严重程度和是否存在肝功能失代偿或既往失代偿病史，将患者分为非ACLD患者、代偿期ACLD（cACLD）患者和失代偿期ACLD（dACLD）。
结果显示，SCCD是cACLD患者肝功能失代偿的独立危险因素（每厘米；aHR：1.13，95%CI：1.04～1.23； P =0.004）。FLIS 0～3分和（或）SCCD>13 cm的cACLD患者失代偿风险增加（aHR：3.07，95%CI：1.43～6.59； P =0.004）。在调整其他预后因素后，dACLD患者中FLIS 0～3分与患者发生ACLF的风险增加独立相关（aHR：2.81，95%CI：1.16～6.84； P =0.02）。基于FLIS和SCCD联合的算法可以独立预测无肝移植病死率，并可以对ACLD的无肝移植存活率（TFS）进行分层（ P <0.001）：FLIS 4～6和SCCD≤13 cm、FLIS 4～6和SCCD>13 cm、FLIS 0～3的ACLD患者5年TFS分别为84%、70% 和24%。
简评： FLIS和SCCD提供了简单易行的算法评分，可以用于代偿期和失代偿期ACLD患者的风险分层。在这项横断面研究中纳入广泛的CLD病因可能会影响单个病因的结果，同时缺乏CLD/ACLD的组织学检查。因此，该结果需在各种病因肝病进行验证，还需结合组织学结果进行分析。
各研究中心PI
