作者：春兰秋桂
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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%-30%，治疗主要依靠免疫化疗。目前已证实维持治疗能使滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者获益，其目的是进一步消除诱导治疗后的残留病，进一步延长缓解时间。那么DLBCL是否需要维持治疗呢？本文将通过汇总DLBCL维持治疗相关临床研究一探究竟。
1
利妥昔单抗
ECOG4494临床研究旨在评估≥60岁DLBCL患者在接受CHOP或R-CHOP诱导治疗后再使用利妥昔单抗（R）维持 vs 观察的疗效，研究结果显示R维持治疗仅改善了使用CHOP诱导化疗达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）患者的2年无事件生存（EFS），但并不改善使用R-CHOP诱导治疗患者的EFS[1]。
AGMT NHL13 III期临床试验评估了初诊DLBCL和FL 3级患者在R-化疗（主要是R-CHOP）诱导治疗后达未经证实的CR或CR的患者再接受R维持 vs 观察的疗效，研究结果显示两组患者的EFS、无进展生存（PFS）和总生存（OS）均无显著差异，在IPI评分较低的男性患者中R维持有获益，但需要进一步深入研究去证实[2]。HD2002 III期临床试验结果显示R维持治疗在初诊DLBCL患者中同样未观察到生存获益，但亚组分析显示男性患者接受R维持治疗具有优势[3]。
一项荟萃分析评估了4项使用R维持治疗DLBCL患者的临床研究：3项是在初诊DLBCL患者中进行，1项是在复发难治性（R/R）DLBCL患者中进行。分析结果显示，当R在诱导治疗中已被使用，或者患者先前接受过自体造血干细胞移植（ASCT）时，使用R维持治疗不能使患者的EFS获益[4]（详见表1）。
表1. DLBCL使用R维持治疗研究汇总
另一项荟萃分析包括对1470例DLBCL患者的7项研究，这些患者在化学免疫疗法诱导后或挽救治疗后接受了R维持治疗[5]，分析结果显示R维持治疗在统计学上改善了EFS，但未改善OS。
2
来那度胺
一项开放性、多中心II期临床试验评估了来那度胺维持在不适合行ASCT或在进行ASCT后复发的R/R DLBCL患者中的疗效和毒性，中位随访25个月，患者1年PFS为70％，其中来那度胺维持治疗的获益与患者的COO分型无关[6]。
另一项II期临床试验将初诊且对R-CHOP诱导治疗有反应的DLBCL患者随机分配，分别接受来那度胺或来那度胺+R（R2）维持1年，中位随访3.6年，与历史对照相比，患者2年无病生存率（DFS）和OS有所改善，两组患者之间基于COO分型的PFS和OS无差异，提示R的添加未使患者额外获益[7]。
上述两项II期临床研究的结果表明，在一线诱导治疗或挽救治疗后使用来那度胺维持治疗能使DLBCL患者获益。
REMARC III期临床试验评估了对R-CHOP诱导治疗有反应的初诊DLBCL患者（60-80岁），使用来那度胺维持 vs 安慰剂维持治疗的疗效。研究结果显示，使用来那度胺维持治疗能改善患者的PFS，两组患者中位PFS分别为54个月 vs 38.6个月（P=0.01），但在中位随访52个月时，来那度胺和安慰剂组的OS无差异[8]。
图1. REMARC III期临床试验流程图
注：（A）所有患者的PFS；（B）所有患者的OS；（C）GCB亚型DLBCL（NanoString）患者的PFS；（D）ABC亚型DLBCL（NanoString）患者的PFS；（E）未分类DLBCL（NanoString）患者的PFS。（PFS的数据截止日期为2015年12月31日，OS的数据截止日期为2016年10月31日。）
图2. REMARC III期临床试验使用来那度胺维持治疗患者的远期生存情况
3
其他药物
一些正在进行的II/III期临床试验研究了在化学免疫诱导治疗后DLBCL患者中其他药物作为维持治疗的潜在作用[9]。一项正在进行的III期临床试验评估了Non-GCB亚型的高危DLBCL患者接受R-CHOP诱导治疗达CR后，使用硼替佐米进行维持治疗的疗效。另外还有研究评估伊布替尼作为老年原发中枢神经系统淋巴瘤患者维持治疗的疗效；以及在使用伊布替尼联合化疗进行挽救治疗后，作为R/R non-GCB亚型DLBCL患者的维持治疗的疗效。
小结
目前NCCN指南推荐60-80岁DLBCL患者一线治疗后使用来那度胺维持治疗；不推荐利妥昔单抗用于DLBCL患者的维持治疗[10]。其他药物在DLBCL维持治疗中的疗效有待更多的临床研究进一步探索。
参考文献：
[1] Habermann TM, Weller EA, Morrison VA, et al. Rituximab‐CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B‐cell lymphoma. J Clin Oncol. 2006;24（19）:3121‐3127.
[2] Jaeger U, Trneny M, Melzer H, et al. Rituximab maintenance for patients with aggressive B‐cell lymphoma in first remission: results of the randomized NHL13 trial. Haematologica. 2015;100（7）:955‐963.
[3] Witzens‐Harig M, Benner A, McClanahan F, et al. Rituximab maintenance improves survival in male patients with diffuse large B‐cell lymphoma. Results of the HD2002 prospective multicentre randomized phase III trial. Br J Haematol. 2015;171（5）:710‐719.
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[5] Ren Y‐R, Jin Y‐D, Zhang Z‐H, Li L, Wu P. Rituximab treatment strategy for patients with diffuse large B‐cell lymphoma after first‐line therapy: a systematic review and meta‐analysis. Chin Med J（Engl）. 2015;128（3）:378‐383.
[6] Ferreri AJM, Sassone M, Zaja F, et al. Lenalidomide maintenance in patients with relapsed diffuse large B‐cell lymphoma who are not eligible for autologous stem cell transplantation: an open label, single-arm, multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4（3）:e137‐e146.
[7] Reddy NM, Greer JP, Morgan DS, Chen H, Park SI, Richards KL. A phase II randomized study of lenalidomide or lenalidomide and rituximab as maintenance therapy following standard chemotherapy for patients with high/high‐intermediate risk diffuse large B‐cell lymphoma. Leukemia. 2017;31（1）:241‐244.
[8] Thieblemont C, Tilly H, Gomes da Silva M, et al. Lenalidomide maintenance compared with placebo in responding elderly patients with diffuse large B‐cell lymphoma treated with first‐line rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone. J Clin Oncol. 2017;35（22）:2473‐2481.
[9] Patrizia Mondello , Michael Mian. Frontline treatment of diffuse large B-cell lymphoma: Beyond R-CHOP. Hematol Oncol. 2019 Oct;37（4）:333-344.
[10] NCCN Guidelines Version 1.2020. B-Cell Lymphoma.
