难治性高血压（RH）又称顽固性高血压，为原发性高血压的特殊类型之一。该病如其名，既难治又顽固，如何用药治疗始终是临床研究的热点话题之一。2022年11月，美国心脏协会科学年会上有学者提出一新观点—— 双重内皮素受体拮抗剂（内皮素受体拮抗剂25 mg）有望成为治疗RH的“新*器武**”，可持续降低RH患者血压。

一、认识难治性高血压

1.定义

RH是指尽管接受了3种以上合适剂量的降压药物（一般应该包括利尿剂），血压仍未达到目标水平。对于使用4种及以上降压药物方能达标者，也应考虑为RH。

2.诊断

（1）排除患者是否为 假性RH ，如“白大衣高血压”或血压测量错误等原因所致。

（2）结合相关检查结果进行综合判断，如：

①血压升高明显但无靶器官（包括心脏、肾脏、眼等）损害；

②进行降压治疗后血压恢复正常，但出现头晕、心悸等低血压症状；

③肱动脉处有钙化情况。

（3）积极寻找造成本病的原因。通常患者存在以下1点及以上原因：

① 患者治疗依从性差： 未遵医嘱按时、按量服药或联用的降压药物不合理，以及未改善不良的生活方式，如吸烟、饮酒等；

②同时 使用了拮抗降压的药物： 如避孕药、肾上腺类固醇类药物、三环类抗抑郁药物等。这些药物可引起水钠潴留，并增强对升压激素的血管收缩反应，抵消各种降压药物的作用；

③ 容量超负荷： 使用利尿剂治疗不充分、不合理，长期高钠饮食。肥胖、糖尿病、进展性肾功能障碍等患者通常存在容量超负荷情况。

（4）排除后需高度警惕 继发性高血压 的情况，如原发性醛固酮增多症、库欣综合征等。

二、既往治疗方案

当患者确诊为RH后，需转至高血压专科处就诊，尽量消除相关影响因素，并持续关注患者的治疗依从性。

首先需评价患者之前所用治疗方案是否合理，推荐治疗方案为：常规剂量的 血管紧张素转换酶*制剂抑**/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂+钙通道阻滞剂+噻嗪类利尿剂 ，也可根据患者特点和耐受性考虑增加上述各类药物的剂量。

若进行上述治疗后，降压效果仍不理想，可根据患者特点，个性化加用 第4种降压药物，包括醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂、交感神经*制剂抑**等 。

三、双重内皮素受体拮抗剂有望成为难治性高血压的“新*器武**”

既往研究表明，内皮素途径与高血压的发生机制有关，内皮素是目前体内较强的缩血管物质，其随高血压分期及舒张分级的病变程度加重而逐级显著升高，但临床现有的降压药物并未对这一相关途径进行对抗。同时，长期血压超过140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）可增加心血管意外的风险。因此，临床上探索RH的针对性治疗方案迫在眉睫。

2022年11月，美国心脏协会科学年会上发布的这项题为 “Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension（PRECISION）：a multicentre, blinded，randomised，parallel-group，phase 3 trial” 的3期随机对照试验证实，在难治性高血压患者中，双重阿普西坦（内皮素受体拮抗剂）在第4周降低血压方面耐受性良好，优于安慰剂，且在第40周具有持续效果的结果。研究结果同步发表在 The Lancet 上。

本试验纳入730例接受标准三联治疗后，收缩压仍＞140 mmHg的受试者，并分为3部分：

第1部分： 受试者按照1∶1∶1的比例分别接受内皮素受体拮抗剂12.5 mg、25 mg及安慰剂，为期4周。

第2部分： 所有受试者均接受内皮素受体拮抗剂25 mg治疗，为期32周。

第3部分： 所有受试者重新进行随机分组，以1∶1的比例分别接受内皮素受体拮抗剂25 mg和安慰剂治疗，为期12周。

试验终点是观察3组受试者第4~40周的收缩压变化，以及24 h动态收缩压变化。

最终分别有704例、613例、577例受试者完成了第1部分、第2部分和第3部分的研究。

第1部分试验结束时（第4周末），内皮素受体拮抗剂12.5 mg组、内皮素受体拮抗剂25 mg组和安慰剂组的诊室收缩压变化分别为-15.3 mmHg[最小均方值（ SE ）＝0.9]、-15.2 mmHg（ SE ＝0.9）和-11.5 mmHg（ SE ＝0.9）。与安慰剂组相比，内皮素受体拮抗剂12.5 mg组和内皮素受体拮抗剂25 mg组的收缩压差异分别为-3.8 mmHg（ 95%CI -6.8~-0.8， P =0.0042）和-3.7 mmHg（ 95%CI -6.7~-0.8， P =0.0046），详情见图1。

图1 1~48周坐位收缩压变化

同时，24 h动态收缩压的结果也证实了上述数据的有效性。内皮素受体拮抗剂12.5 mg组、内皮素受体拮抗剂25 mg组的24 h动态收缩压差异分别为-4.2 mmHg（95% CI -6.2~2.1）和-5.9 mmHg（95% CI -7.9~-3.8）。而在停药4周后（第40周后），安慰剂组的24 h动态收缩压均高于前两组（6.5 mmHg和6.8 mmHg），详情见图2。

图1 第4周和第40周24 h动态收缩压的变化

此外，在试验过程中主要不良反应为轻至中度水肿或液体潴留，12.5 mg组、25 mg组和安慰剂组的发生率分别为9%、18%和2%，7例内皮素受体拮抗剂受试者因不良反应停药。共有11例受试者死亡，但研究人员表示与内皮素受体拮抗剂治疗无关。

综上所述，双重内皮素受体拮抗剂对RH的疗效较佳，在短期治疗方面优于安慰剂，且长期有效降压，相比其他降压药物，耐受性、安全性较高，有望在临床上推广使用，成为RH的“新*器武**”！

参考文献

[1]Markus P Schlaich，Marc Bellet，Michael A Weber，et al.Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension （PRECISION）：a multicentre，blinded，randomised，parallel-group，phase 3 trial[J].The Lancet，2022，400（10367）：1927-1937.

[2]中国高血压防治指南修订委员会，高血压联盟（中国），中华医学会心血管病学分会，等.中国高血压防治指南（2018年修订版）[J].中国心血管杂志，2019，24（01）：24-56.

[3]葛均波，徐永健，王辰.内科学.第9版[M].北京.人民卫生出版社，2018：249+256.

文丨冯熙雯

编辑、校对丨付雨杰

审核丨邢辰