糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，具有多样化表现的一组临床综合征，其病因和发病机制尚未完全阐明。目前认为主要与高血糖、脂代谢紊乱以及胰岛素信号通路异常所导致的一系列病理生理变化相关。糖尿病神经病变的危害巨大，但目前尚无针对糖尿病神经损伤的特殊治疗手段。
2023年1月25日，Nature杂志在线发布了美国索尔克研究所的一项题为“Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy”的最新重磅研究[1]， 发现一种非必需氨基酸----丝氨酸可能参与糖尿病神经病变的重要病理生理机制。血液中丝氨酸水平的不足会导致糖尿病小鼠患上周围神经病变的风险升高，更为重要的是通过饮食中额外补充丝氨酸可以减轻小鼠热觉、触觉和痛觉等感觉异常的症状。
蛋白质在肠道中被分解成氨基酸，根据人体是否可以通过自身合成或从其他氨基酸转化而来，可将氨基酸分为必需氨基酸与非必需氨基酸两类。其中非必需氨基酸它们是体内需要，但不一定非从食物直接摄取不可的，人体内能自己合成的氨基酸。这类氨基酸包括谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、天门冬氨酸、胱氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸等。非必需氨基酸在生物体内的作用方式尚未得到证实，但它们对于正常机体功能的维持十分重要。非必需氨基酸参与了能量代谢和肽的合成，此外它们还是鞘磷脂的组成部分，这种脂质分子大量存在于神经系统中，被认为参与了组织发育、细胞粘附等生理过程。之前就有研究发现 非必需氨基酸可以通过抑制食欲和促进运动等方式影响大脑，改善体内的代谢紊乱 [2]， 而低水平丝氨酸引起的脂质代谢异常是2型黄斑毛细血管扩张症和周围神经病变的危险因素 [3]。
基于以上前期证据，美国索尔克研究所的科学家们首先检测了糖尿病小鼠和健康小鼠组织中的丝氨酸水平，发现db/db糖尿病小鼠多个代谢组织中丝氨酸和甘氨酸水平降低，丝氨酸从头合成受到限制（图1）。胰岛素抵抗或缺乏都可能导致糖尿病小鼠循环丝氨酸水平降低，这表明 糖尿病导致了参与维持葡萄糖和脂肪内稳态的器官中的丝氨酸水平下降。 考虑到db/db小鼠的丝氨酸稳态受损，研究者们接下来证实了该模型中异常的丝氨酸代谢是否与周围神经病变相一致。研究结果发现， 14周龄db/db小鼠热和触觉痛觉减退以及运动神经传导速度降低，表明丝氨酸稳态异常与糖尿病周围神经病变相关。
图1. 糖尿病状态下丝氨酸代谢的改变
为了确定长期的慢性丝氨酸缺乏是否足以导致周围神经病变，研究者们给小鼠分别喂食正常饮食或不含丝氨酸和甘氨酸的食物，并维持1年。 结果发现限制丝氨酸和高脂饮食的组合加速了小鼠周围神经病变的发展 （图2）。
图2. 饮食中限制丝氨酸加剧周围神经病变的动力学改变
接下来，他们从糖尿病小鼠6个月大时开始给它们提供富含丝氨酸的饮食，然后在6周、10周和14周时测量它们对热和触觉的疼痛反应，以验证补充丝氨酸是否能减缓或逆转糖尿病小鼠的神经病变。研究结果发现 通过膳食补充剂使丝氨酸水平回归正常或用肉豆蔻素缓解血脂异常，均可减轻糖尿病小鼠的神经病变（图3）。 进一步证实了丝氨酸-棕榈酰转移酶和异常鞘磷脂生成在神经病变发展中的关键作用。
图3. 膳食中补充丝氨酸可降低鞘磷脂含量，减缓周围神经病变
综上，这篇Nature杂志的最新研究从一个全新的角度，揭露了糖尿病神经病变的可能的关键致病因素，为该类疾病的治疗提供了广阔的前景。值得一提的是，丝氨酸作为一种非必须氨基酸，在 大豆、蛋黄、坚果 等食物中含量丰富。通过该研究的结果，是否能够说明我们只需要在饮食中尽量多的摄入该类食物，就能够达到治疗糖尿病周围神经病变的目的？答案是否定的。 研究人员指出，患者很可能需要服用超高剂量的丝氨酸才能产生以上的治疗作用。
更必须指出的是， 丝氨酸的摄入量并不是越多越好 。2020年8月12日，美国圣迭戈加利福尼亚大学索尔克生物研究所同样发表于《Nature》杂志的一项研究发现， 限制丝氨酸可以抑制肿瘤的生长 [4]。所以对于这类氨基酸的额外补充多少才是最佳剂量，目前尚未统一。在更高级别的临床证据出现以前，科学适量的补充该类饮食才是健康的唯一标准。
参考文献
1.https://doi.org/10.1038/s41586-022-05637-6
2.Viskaitis et al., Ingested non-essential amino acids recruit brain orexin cells to suppress eating in mice, Current Biology (2022)
3.Gantner, M. L. et al. Serine and lipid metabolism in macular disease and peripheral neuropathy. New Engl. J. Med. 381, 1422–1433 (2019)
4.Muthusamy Thangaselvam,Cordes Thekla,Handzlik Michal K et al. Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth.[J] .Nature, 2020, 586: 790-795.
责编 ：苏志强