*麻大** （Cannabis） 是当今世界上传播最为广泛的*品毒**之一，并且有一定比例吸食*麻大**的人 （约占19.5%） 会发展为*麻大**使用障碍 （cannabis use disorder） 【1】 。在美国，仅2020年就有一千四百二十万人确诊为*麻大**使用障碍 【2】 ，且这些人当中，有14%会采用药物进行戒断治疗 【3】 。*麻大**成瘾，也就是严重的*麻大**使用障碍 【4】 ，其重要特征是身体衰弱，无法正常工作生活，尽管持续吸食*麻大**会造成严重后果，且更加难于戒断 【5】 。事实上，基本上没有治疗手段可以缓解*麻大**成瘾，或者是成功戒断 【6，7】 。
*麻大**的功能需要依赖于其主要神经活性成分 （psychoactive ingredient） ，也就是9-四氢*麻大** （Δ9-tetrahydrocannabinol） ，这类成分可以通过活化一型*麻大**素受体 （cannabinoid receptor，简称CB1） 来行使功能 【8】 。*麻大**素受体是机体大脑中分布最为广泛的G蛋白偶联受体，可以被内源性*麻大**酚类 （endocannabinoids） 所活化，对机体的愉悦、行动、认知和疼痛过程具有重要调控作用。
近日，来自法国Aelis Farma, Bordeaux的 Pier Vincenzo Piazza 研究组在 Nature medicine 上发表题为 Signaling-specific inhibition of the CB1 receptor for cannabis use disorder: phase 1 and phase 2a randomized trials 的文章， 探索了靶向*麻大**素受体的干预方法，并展示了临床1期和2a期实验结果 。
作者之前的工作显示，高浓度四氢*麻大**可以诱导类固醇孕烯醇酮 （steroid pregnenolone） 的大量释放，而孕烯醇酮通过与*麻大**素受体的特殊位点结合，且不改变*麻大**素受体与其他配基的结合方式，来抑制一系列*麻大**素受体活化所介导的胞内响应。尤其值得注意的是，孕烯酮醇可以抑制*麻大**素受体所介导的MAPK （mitogen-activated protein kinase） 磷酸化和线粒体呼吸作用，但是并不会影响cAMP （cyclic adenosine monophosphate） 通路，这一药效在*麻大**素受体激动剂中并不算长久。因为其对胞内信号通路的独特影响，孕烯酮醇在抑制多种四氢*麻大**副作用的同时，并不会显著影响机体行为。
上述发现提出一类新的、较现有的*麻大**素受体*制剂抑**具有一定先进性的临床药物。通过抑制*麻大**素受体激动剂的结合作用，*麻大**素受体拮抗剂可以抑制其全部受体活性，因此会损伤内源性*麻大**酚类功能，导致严重副作用。*麻大**素受体拮抗剂在动物实验中表现不良，可以预计对人类的*麻大**使用障碍个体来说，疗效也很可能不尽如人意，因此并没有用来治疗*麻大**成瘾。
当然，孕烯酮醇并不具备成药特性，究其原因，是因为其半衰期很短，且无法口服，孕烯酮醇会迅速代谢为其它活性类固醇，从而导致多种副作用。由于上述原因，作者开发了一套新型药物类型，并命名为“*麻大**素受体的信号特异性*制剂抑** （signaling-specific inhibi- tors of the CB1） ”，这类新型分子具有孕烯酮醇的效果，却不会代谢为其他类固醇，从而具有良好的成药特征。
作者研发了第一例*麻大**素受体的信号特异性*制剂抑**AEF0117，这类药物可以选择性抑制四氢*麻大**素所导致的一系列胞内活动，但不会影响个体行为。通过小鼠和非人灵长类实验证实，AEF0117在有效降低*麻大**素摄取和缓解*麻大**导致的行为异常的同时，还不会产生明显副作用。
在临床1期，作者招募健康志愿者并随机给药或安慰剂，结果显示，无论是采用采用单升剂量 （0.2 mg, 0.6 mg, 2 mg，6 mg; n = 40） 和多升剂量 （0.6 mg, 2 mg，6 mg; n = 24） ，AEF0117均安全可靠。
在随机双盲临床2a期临床实验中，作者募*麻大**使用障碍个体并设置了两组给药组 （0.06 mg, n = 14; 1 mg, n = 15） ，结果显示，与安慰剂相比，AEF0117显著降低*麻大**所引起的有害作用，降低程度分别为19% (0.06 mg) 和38% (1 mg) ，AEF0117 （1mg） 还降低了个体的*麻大**自我摄取程度。
上述结果说明，AEF0117可以作为一类安全有效治疗*麻大**使用障碍的药物来用于临床。政府认证临床实验许可：NCT03325595, NCT03443895和NCT03717272。
文章来源
https://doi.org/10.1038/s41591-023-02381-w
制版人：十一
参考文献
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