HER2低表达是一种新的临床实体，还是仅仅为抗体偶联药物的生物标志物？

编者按： 自从美国食品药品管理局（FDA）批准T-DXd用于治疗HER2-low晚期乳腺癌以来，研究人员和临床医生也面临着一个重要问题：HER2低表达是否应被视为一个具有独特分子和临床病理学特征的独立临床实体，抑或仅仅为HER2靶向抗体偶联药物的生物标志物？如果HER2-low被视为一种单独的临床亚型，则可能需要更新乳腺癌中人表皮生长因子受体2（HER2）临床检测、评分及适应症指南。本文总结了相关研究进展及观点，以飨读者。

通常使用免疫组化（IHC）染色对人表皮生长因子受体2（HER2）进行评分：HER2 IHC 0是常见结果之一，代表着组织没有被染色，或低于10%的肿瘤细胞不完整染色以致微弱或几乎不可察觉；HER2 IHC 1+则为超过10%的肿瘤细胞具有微弱或几乎不可察觉的不完整染色；而超过10%的肿瘤细胞具有弱至中度完整膜染色则为HER2 IHC 2+；当超过10%的肿瘤细胞具有完整、强烈的膜染色时，则被归为HER2 IHC 3+。

既往通常将HER2 IHC 3+乳腺癌归为HER2阳性，也将HER2 IHC 2+并且通过原位杂交（ISH）证实HER2基因扩增（由HER2/CEP17定义其比率小于2.0，每个细胞平均HER2拷贝数为4.0~5.9）的乳腺癌同样归为HER2阳性[1]。HER2靶向治疗药物为曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等单抗以及拉帕替尼等小分子*制剂抑**[2-4]。

然而这种治疗策略随着DESTINY-Breast04临床研究的公布而发生了改变[5]，随之出现了HER2靶向治疗的全新选择，同时也出现了一种全新的HER2描述类别，称为HER2低表达（一般指HER2 IHC 1+或2+且ISH阴性）[6,7]。这项研究结果表明，对于转移性乳腺癌患者而言，T-DXd治疗HER2低表达的疗效优于化疗方案；同时无论激素受体状态如何，与化疗相比，T-DXd治疗组的疾病进展或死亡风险可降低约50%，死亡风险可降低36%[5]。这些结果促使T-DXd获得FDA批准上市；同时临床指南也进行了更新，推荐这种新的方案用于治疗晚期HER2低表达乳腺癌[8]。

虽然DESTINY-Breast04的研究结果正在改变临床实践，但这种新发现的HER2低表达类别却给研究人员和临床医生提出了新的问题和挑战。重要问题之一是HER2低表达乳腺癌是否应归类为单独的临床实体[9]。当然，要被视为独立的乳腺癌亚型需要解决几个关键问题：(1) HER2低表达乳腺癌是否表现出与其他乳腺癌亚型不同的分子和临床特征？(2) HER2低表达状态如何影响乳腺癌的预后和生存结果？在将HER2低表达划分为新的乳腺癌类别之前，有必要明确HER2低表达是否表现出与HER2阴性乳腺癌不同的行为，从而能够转化为更好的生存结果。然而，这些问题尚未明晰。

并且，2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）专家们也对HER2低表达进行了讨论：HER2低表达应被视为一个单独的临床实体，还是仅作为靶向治疗的生物标志物[10]。相关研究对该问题的看法并不一致[11]。部分研究表明，HER2低表达乳腺癌与HER2阴性乳腺癌之间的基因表达谱存在差异；然而这主要是由激素受体状态所驱动[12,13]。对四项前瞻性新辅助临床试验的汇总分析表明，与HER2阴性相比，HER2低表达乳腺癌患者的生存期显著更长，但病理完全缓解（pCR）率较低，这表明HER2低表达乳腺癌应被视为不同亚型[14]。

相反，最近的一项大规模回顾性队列研究表明，HER2低表达乳腺癌与HER2阴性乳腺癌的预后差异很小。多变量分析发现HER2低表达状态与总生存期（OS）的小幅改善和较低的pCR率相关[15]。然而，这些差异幅度很小，可能归因于其他因素，如HR阳性管腔亚型与三阴性基底样亚型的差异，而非HER2表达水平的差异。这些研究认为HER2低表达乳腺癌与HER2阴性乳腺癌之间的生存结果没有统计学上的显著差异，因此，HER2低表达不应被视为一个单独的临床实体。

对于HER2低表达晚期乳腺癌患者而言，治疗时需要考虑临床和病理因素[9]。随着HER2低表达的不断发展，临床医生也需要更好地理解HER2低表达乳腺癌的临床意义和复杂特征。HER2低表达状态可能会随时间波动，并且其表达状态可能会在患者治疗和/或疾病进展过程中发生变化。因此，最初HER2低表达的肿瘤可能会失去所有HER2表达，反之亦然。这似乎与HER2过表达乳腺癌形成了鲜明对比，随着时间推移，HER2过表达往往更加稳定[16-18]。因此，有人可能认为HER2表达本身并不足以将HER2低表达定义为乳腺癌的独立亚型。

HER2低表达晚期乳腺癌适应新治疗模式的重要病理挑战之一是如何对HER2样本准确染色，并对检测结果进行解释。IHC 1+的判定可能较为主观，因为一些实验室可能将其划分为1+，而另一些实验室则可能将其划分为IHC 0或阴性。美国病理学家学会的调查显示，实验室间的IHC 0和IHC 1+评分一致性仅为26%，而IHC 2+和IHC 3+评分一致性为58%[19]。因此，需要标准化技术和实验室参数以减少观察者间的差异，并提高HER2低表达评估的可靠性。

目前的数据相互矛盾不足以支持HER2 IHC 0与1+作为治疗的预后或预测阈值。目前针对HER2阴性乳腺癌的靶向ADC临床试验数据有限，因为IHC 0 患者被排除在DESTINY-Breast04试验之外，并且缺乏证据表明这些肿瘤具有独特的生物学特性或对HER2靶向ADC药物具有不同反应。II期DAISY试验表明，使用T-DXd治疗时，HER2低表达和HER2阴性乳腺癌的客观缓解率（ORR）相似（分别为37.5%和29.7%），表明HER2表达可能不是T-DXd疗效的唯一决定因素[20]。这可能是由于HER2表达存在连续变化，并且部分HER2 IHC 0（0到1之间）肿瘤可能具有一定程度的HER2表达，而并非完全是HER2阴性。DESTINY-Breast06试验（NCT04494425）目前正在招募IHC > 0但 < 1+的肿瘤患者，该试验可能会提供更多信息[21]。尽管如此，鉴于在HER2 IHC 1+或2+/ISH阴性肿瘤患者中，T-DXd具有显著的生存获益，因此HER2低表达是T-DXd治疗的临床相关生物标志物。病理学家和临床医生也应该意识到IHC 0与IHC 1+的结果在转移性患者中具有新的治疗意义。

由于存在上述挑战，因此最新的美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学院（CAP）指南不建议此时更改报告术语或将为HER2 IHC 0或1+划分为新分类。仍然根据之前的评分标准，HER2 IHC 0或1+判定为HER2阴性；然而报告中应包含定量IHC评分（例如，存在1+染色），以识别可能从T-DXd中受益的患者[22]。

我们期待未来研究结果的公布，以确定HER2低表达是否具有独特的分子和表型特征，或者HER2低表达状态是否仍为HER2靶向ADC药物的生物标志物。

参考文献

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18. Bardia A, Viale G. HER2-low breast cancer-diagnostic challenges and opportunities for insights from ongoing studies: a podcast. Target Oncol. 2023;18(3):313–9.

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21. AstraZeneca. A Phase 3, Randomized, Multi-center, Open-label Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) Versus Investigator's choice chemotherapy in HER2-low, hormone receptor positive breast cancer patients whose disease has progressed on endocrine therapy in the metastatic setting (DESTINY-Breast06). August 2, 2023 [cited 2023 August 2]; Available from: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04494425.

22. Wolff AC, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: ASCO–College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867–72.

CN-20231226-00006