Nano Today | 黑磷/钯纳米酶用于多模式肿瘤治疗

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*本文首发于“纳米酶Nanozymes”公众号，2022年10月22日

*编辑：杜江

近日，国家纳米科学中心陈春英研究组和杨蓉研究组在黑磷/钯纳米酶用于多模式肿瘤治疗方面取得重要进展。相关研究成果以 Versatile BP/Pd-FPEI-CpG Nanocomposite for "Three-in-One" Multimodal Tumor Therapy 为题，发表于Nano Today 。

纳米酶催化作为一种新型肿瘤治疗策略已引发广泛关注。然而，由于肿瘤微环境中H2O2浓度一般较低，同时肿瘤具有多样性、复杂性和异质性，单模态纳米催化治疗效率往往较为有限。因此，迫切需要开发多模式综合治疗策略以增强抗肿瘤效果。如何有效整合多模式肿瘤疗法并深入阐明其协同机制，是肿瘤治疗领域一个十分关键而又极具挑战性的研究方向。

二维黑磷（black phosphorus, BP）纳米片是一种新兴的类石墨烯层状材料，表现出很多独特的理化性质和生物学效应，如高比表面积、生物可降解性、良好的生物相容性以及光热和光动力效应等。钯（Pd）纳米片是另外一类性能独特的二维材料，具有高比表面积，表面具有的大量配位不饱和金属原子使其表现出高效的类酶催化活性。同时，Pd片具有较好的生物相容性和光热效应，在生物医学领域有着广阔的应用前景。国家纳米科学中心陈春英研究员、杨蓉研究员和蔡双飞副研究员等人合作构建了基于黑磷/钯纳米酶的多功能纳米平台，提出了一种融合光热/光动力/化学动力模式的肿瘤治疗“三合一”多模式创新策略。

通过强界面Pd-P相互作用，异质结构的纳米酶在肿瘤微环境中表现出增强的级联酶活性，通过发挥类过氧化氢酶、类氧化酶活性催化产生足够的活性氧 （ROS） 作为治疗性物种，包括超氧阴离子(O2•−)和单线态氧（1O2）。Pd的加入也提高了黑磷片原有的光热特性。此外，在氟代聚乙酰亚胺功能化和CpG免疫佐剂的协同作用下，多功能纳米平台显著提高了对肿瘤的治疗效果。

国家纳米科学中心伏钊博士和倪东齐博士为该文章的共同第一作者，陈春英研究员、杨蓉研究员和蔡双飞副研究员为共同通讯作者。

图1. BP/Pd纳米酶用于光热/光动力/化学动力治疗的多模式肿瘤治疗法示意图。

图2. 合成步骤和结构表征。（a） 合成过程示意图。（b） BP/Pd0.14 NSs的TEM图像。（c） BP/Pd0.14 NSs的HRTEM图像。（d） BP/Pd0.14 NS的HAADF-STEM图像。（e） BP/Pd0.14 NS中P元素的map。（f） BP/Pd0.14 NS中Pd元素的map。（g） BP/Pd0.14 NSs中P2p区域的峰值拟合XPS光谱。（h） BP/Pd0.14 NSs中Pd 3d区域的峰值拟合XPS光谱。（i） BP/Pd0.14 NSs的Pd K-edge XANES光谱。（j） BP/Pd0.14 NS的Pd k边缘的FT值。（k） Pd箔的EXAFS WT光谱。（l） BP/Pd0.14 NSs的EXAFS WT光谱

图3. 生物催化、光动力和光热性能。（a）H2O2溶液在BP/Pd0.14存在下的吸光度，显示过氧化氢酶样活性。（b） BP/Pd0.14诱导的O2生成的时间相关ESR光谱验证过氧化氢酶样活性。（c） BP/Pd0.14诱导的时间相关O2•−生成显示OD样活性，通过无辐射DPBF分析测定。（d）通过660nm激光照射下的DPBF分析，测定BP/Pd0.14在410 nm处诱导的时间相关吸光度显示产生O2•− 和1O2。（e）1O2生成的ESR光谱显示了不同溶液的光动力活性：(1)TEMP，(2)TEMP+BP/Pd0.14，和(3)TEMP+BP/Pd0.14+H2O2。（f）通过660 nm激光照射下的DPBF分析，比较不同溶液在410 nm处随时间变化的吸光度变化，以探测光动力活性。A0和A分别是DPBF的初始吸光度和瞬时吸光度。（g） 660 nm激光（200 mW cm-2）照射5分钟后，水和BP/Pdx NS分散体（25μg mL-1）的光热变化曲线。（i） BP/Pd0.14 NS分散液（25μg mL-1）在激光加热过程和无激光冷却过程中的温度变化曲线。

图4. 细胞摄取、细胞活力和细胞内活性氧水平。（a） 4T1细胞中BP/Pd0.14和BP/Pd0.14-FPEI的细胞摄取。（b） 4T1细胞在辐照前后不同处理24小时后的相对存活率。（c） 激光照射不同处理后钙黄绿素AM/PI共染4T1细胞的共聚焦荧光图像。（d） 激光照射下不同处理4T1细胞的细胞内活性氧水平。标尺=50μm。

图5. 体外和体内免疫分析。（a）不同处理刺激RAW264.7细胞释放TNF-α。（b）4T1荷瘤小鼠肿瘤引流淋巴结中成熟DC（CD11c+CD80+CD86+）的百分比。（c）4T1小鼠肿瘤中巨噬细胞浸润的百分比。（c）中（d）F4/80+CD86+M1和（e）F4/80+CD206+M2肿瘤相关巨噬细胞的浓度。

图6. 4T1 小鼠乳腺肿瘤模型不同治疗方法的治疗过程示意图。（a） 4T1小鼠乳腺肿瘤模型中不同治疗方法的治疗过程示意图。（b） 4T1小鼠乳腺肿瘤模型的肿瘤生长曲线。（c）4T1 荷瘤小鼠经不同处理后第20 天的平均肿瘤重量。（d）各组小鼠第20天肿瘤照片（每组n=5）。（e） 激光照射后对不同处理的肿瘤的H&E染色和（f）TUNEL分析（660 nm，200 mW cm-2). 标尺=100μm。

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撰稿：蔡双飞

审阅：陈夕雯

编辑：王建森