专家简介
孙秀华 教授
大连医科大学附属第二医院
淋巴瘤及骨髓瘤诊疗中心执行主任
淋巴瘤及头颈部肿瘤专科主任
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组组员、中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员、北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员、中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会委员、中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员、CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员、中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员 、中国老年学会淋巴血液肿瘤分委会委员
正文如下
霍奇金淋巴瘤（HL）是对放化疗敏感的肿瘤，利用现有的内科治疗手段平均治愈率可达80%以上。随着靶向治疗及免疫治疗新药的出现，部分复发难治的HL患者可以长期生存。2020年NCCN指南建议，初治的CHL患者首选ABVD方案化疗，2个周期后进行PET-CT评估疗效，如果达到完全代谢缓解，根据治疗前是否有不良预后因素进行个体化治疗，如果没有不良预后因素，则行受累部位20Gy放疗或者再做1周期ABVD方案化疗即可，如果有不良预后因素则需要继续化疗2~4个周期，联合或者不联合放疗。复发难治的患者可以行二线化疗及自体造血干细胞移植，也可以选择Brentuximab vedotin、PD-1/PD-L1*制剂抑**、靶向CD30的CAR-T治疗。NLPHL治疗原则类似于滤泡淋巴瘤的治疗，早期局部病灶可以行放疗、观察等待，中晚期及复发的患者可以行利妥昔单抗单药或者联合化疗。
近些年HL精准治疗的研究进展主要集中在靶向CD30的抗体藕联药物brentuximab vedotin以及靶向PD-1/PD-L1通路的药物，主要用于复发难治的CHL，也有一线应用的相关研究。
一、brentuximab vedotin在CHL治疗中的应用
2015年3月在Drug Design, Development and herapy杂志上发表了一篇关于brentuximab vedotin治疗复发难治的HL的综述[1]，文中回顾了brentuximab vedotin治疗HL的Ⅰ期及Ⅱ期临床研究。Ⅰ期临床研究是开放的多中心的剂量递增的研究，一项研究共入组45例复发难治的CD30阳性的血液系统恶性肿瘤患者，包括HL，brentuximab vedotin的剂量0.1–3.6 mg/kg ，每3周一次，最大耐受剂量（MTD）1.8 mg/kg。另一项研究MTD 1.2mg/kg。在日本的研究显示1.2mg/kg至1.8 mg/kg都是比较安全的，而且抗肿瘤效果较好。Ⅱ期临床研究有3项，其中一项研究是针对ASCT后复发的HL患者，入组25例，brentuximab vedotin的剂量为1.2mg/kg或者1.8 mg/kg 静点，每3周1次，24例可评估疗效，总反应率（ORR）为50%，完全缓解率（CR）为38%，中位起效时间为8.1周，中位无进展生存期（PFS）为7.8个月。另一项国际多中心的开放的Ⅱ期临床研究入组了102例ASCT后复发的HL患者，brentuximab vedotin的剂量为1.8 mg/kg 静点，每3周1次，ORR 75%，CR 34%，PFS 5.6个月，中位CR的持续时间为20.5个月。中位随访3年，中位OS 40.5个月，中位PFS 9.3个月。在完全缓解的患者中，估计3年OS和PFS分别为73%和58%[2]。常见治疗相关不良反应事件包括周围感觉神经病变（42%）、恶心（35%）、乏力（34%）、中性粒细胞减少（19%）、腹泻（18%）、发热（14%）、呕吐（13%）、关节痛（12%）、皮肤瘙痒（12%）、肌痛（11%）、周围运动神经病变（11%）和脱发（10%）等。56例（55%）患者出现3级及以上不良反应事件，包括周围感觉神经病变（8%），以及多种实验室检查异常，如中性粒细胞减少（20%）、血小板减少（8%）以及贫血（6%），未发现粒细胞减少性发热或brentuximab vedotin相关性死亡的事件。年轻、体能状态好、基线治疗时肿瘤负荷小及CR是总生存良好的预测因素。在日本也有一项Ⅱ期临床研究，入组了9例复治的HL患者，brentuximab vedotin的剂量为1.8 mg/kg 静点，每3周1次，ORR 67%，CR 56%。brentuximab vedotin的耐受性良好，不良反应认为是可控的。常见的不良反应包括周围神经炎、乏力、恶心、关节痛、发热、中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、高血糖、巨细胞病毒感染、周围感觉神经病变、肿瘤溶解综合征、Stevens–Johnson综合征以及进行性多灶性脑白质病等。
2016年7月，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Anas Younes和梅奥诊所的Stephen M. Ansell.发表在Semin Hematol.杂志上的一篇论文中报道了brentuximab vedotin联合ABVD方案一线治疗晚期HL的疗效[3]，他们报道的是美国MD Anderson联合多家医院开展的一项Ⅰ期临床研究，自2010年1月29日至2012年9月17日共入组51例初治的HL患者。22例brentuximab vedotin联合ABVD方案的患者中21例获得完全缓解（95%），25例brentuximab vedotin联合AVD方案的患者中24例获得完全缓解（96%）。但是在ABVD组中有44%（11/25）的患者出现了肺毒性，而AVD组中没有。SGN-35的剂量为1.2 mg/kg，2周一次，耐受性较好[4]。最近的一项随机III期试验，ECHELON-1，ABVD标准方案化疗(n = 670)与brentuximab vedotin + AVD (n = 664)方案治疗初治的III期或IV期 CHL[5]。2012年11月19日-2016年1月13日，21个国家218家研究单位，随机入组1334例。58%是男性，64%是Ⅳ期，62%有结外受累，59%有B症状。平均随访24.9个月，2年校正的PFS率brentuximab vedotin + AVD和ABVD组分别为82.1%和77.2% (P = 0.03)。研究表明，从一线治疗中去除博来霉素可以降低肺毒性的发生率，但值得注意的是，在brentuximab vedotin+ AVD组中，发生周围神经病变的频率更高。基于本研究的结果，FDA批准brentuximab vedotin联合化疗一线治疗III期或IV期CHL。
2019年ASH会议上第127号摘要中报道了评估brentuximab vedotin联合利妥昔单抗及化疗在不同风险组的儿童、青少年患者的安全性、耐受性、疗效的研究。研究方法：1岁-30岁初诊的CHL，分三组。低危组：( IA,~IIA期，无大包块 ) ；中危组：( IA期有大包块或者结外病变， IB~IIA期有大包块， IIB 或IIIA期)；高危组：（ IB 期有大包块及结外病变, IIB期有大包块， IIIA 期有大包块，IIIB期及IV期)。低危组：3 个周期的brentuximab vedotin (1.2mg/kg) 联合多柔比星(25mg/m2), 长春新碱(1.5mg/m2), 泼尼松和达卡巴嗪 (375mg/m2) ，第1天及第15天给药，28天为一周期。中高危组：4~6 周期的brentuximab vedotin联合多柔比星、长春新碱、达卡巴嗪和利妥昔单抗 (375mg/m2) ，第1、2天及第15、16天给药，28天为一周期。结果，中位随访3.5年后，中位EFS及OS均为100%。
2019年ASH会议上第130号摘要中报道了Brentuximab Vedotin联合 AVD方案治疗II-IV期 HIV阳性的CHL的疗效及安全性，在全部患者中2年的PFS为86%，2年的OS为96%；在晚期患者中，2年的PFS为87%，2年的OS为90%。提示Brentuximab Vedotin可以用于HIV阳性的CHL患者，与AVD方案联合疗效肯定。
2019年ASH会议上第237号摘要中报道了Brentuximab Vedotin联合Nivolumab治疗
年龄≥60 岁的CHL患者的疗效，这些都是初治的不能耐受标准化疗的患者，Brentuximab Vedotin1.8 mg/kg，Nivolumab 3 mg/kg，第1天输注，21天为一周期，总疗程不超过16周期。结果：18例可评估的患者 ORR 100%，CR 72%，PR 28%。
二、免疫检测点PD-1/PD-L1通路*制剂抑**在CHL治疗中的应用
靶向免疫检测点PD-1/PD-L1通路治疗复发难治的CHL的临床研究很多，临床疗效令人兴奋。
1、Nivolumab
Nivolumab是全人源化的靶向PD-1的IgG4的单克隆抗体。2015年1月Stephen M. Ansell等人[6]在新英格兰杂志上报道了一篇Nivolumab治疗复发或难治的cHL的多中心临床研究结果，23例患者接受每2周一次的Nivolumab 3mg/kg治疗，这些患者有78%是自体干细胞移植后复发的，78%接受过brentuximab vedotin治疗，ORR 87%，CR 17%，PR 70%，SD 13%。24周的PFS率86%。David A Bond ,Lapo Alinari[7].在2017年Blood Medicine杂志上报道了Nivolumab治疗复发或难治的cHL的一些临床研究结果，其中一项Ⅱ期多中心临床研究是在北美和欧洲34个中心进行的，80例经过ASCT及brentuximab vedotin治疗的患者入组，Nivolumab 3mg/kg每2周一次，中位年龄37岁，男性64%，54%的患者对brentuximab vedotin耐药。全组患者ORR 66%，CR 9%，6个月的PFS率为77%，2016年ASH会议上公布的结果如下：中位随访15.4个月、中位PFS14.8个月、中位PR持续时间为13.1个月、中位CR持续时间尚未达到以及只有6%的患者因为不良反应停止治疗。基于这项研究，2016年5月17日FDA快速批准了Nivolumab用于ASCT后应用brentuximab vedotin治疗后复发及进展的CHL。
Nivolumab的毒性主要是免疫相关性的（IRAEs），包括急性肝炎、结肠炎、皮肤炎、肺炎、胰腺炎，以及自身免疫性内分泌紊乱，包括下垂体炎及免疫相关的甲状腺疾病。如果Nivolumab与抗CTLA-4的ipilumumab连用，则免疫相关性的毒性会加重。处理IRAEs首选皮质类固醇激素，如果无效，可以选用肿瘤坏死因子*制剂抑**或其它免疫*制剂抑**。最早发表的Nivolumab治疗cHL的研究中[8]，23例患者中22例出现了不良事件，3-4级不良事件12例（52%），主要不良事件包括皮疹（22%），血小板减沙（17%），发热（13%），腹泻（13%），恶心（13%），瘙痒（13%），乏力（13%）。2例3级不良事件认为与Nivolumab相关，1例急性胰腺炎，1例骨髓发育不良综合征，这个患者以前做过6线化疗、放疗及ASCT。2例（9%）新诊断甲状腺功能减退，没有其的自身免疫性内分泌毒性的记录。2例患者出现了1级输注过敏反应，没有终止治疗。上述研究中没有Nivolumab相关的4级毒性，也没有毒性相关死亡的病例。2017年5月美国芝加哥大学医学院的Godfrey等人[9]在癌症免疫治疗杂志上报道了Nivolumab治疗异基因造血干细胞移植后复发的cHL患者3例，均有效，但需要严密监测免疫相关的不良反应。
Ramchandren等在2017年ASH上报道了Checkmate 205研究，这是一项关IIB、III、IV期CHL成年初治患者应用Nivolumab联合AVD治疗的试验，51例患者入组，先用Nivolumab 240mg 2周1次连续治疗4次，然后用Nivolumab 240mg联合AVD方案2周1次治疗12次，用PET-CT评估疗效。随访2年时ORR 86%、CMR75%，12个月及18个月时PFS率均为86%，21个月时PFS率为83%。提示一线应用Nivolumab联合AVD方案治疗晚期CHL是可行的。
2020年ASCO会议上346号摘要报道了CheckMate 744研究，题目为以Nivolumab联合brentuximab vedotin为基础的疗效-调整方案治疗儿童、青少年和青年R/R CHL的初步分析。入组标准：年龄5～30岁，接受一线治疗后尚未行auto-SCT。患者接受4周期Nivolumab+brentuximab vedotin诱导治疗后，根据BICR评估未达到CMR的患者，接受brentuximab vedotin+苯达莫司汀强化治疗。达到CMR的患者随时进行巩固治疗。主要研究终点为巩固治疗前任何时间的CMR率。结果：共44例患者纳入standard-risk组(中位随访时间为20.9个月)；43例患者接受4周期诱导治疗，11例患者接受强化治疗。中位年龄16岁(范围9-30岁)；24例(55%)为原发性难治性CHL，20例为复发CHL。1年PFS为91%。在诱导治疗阶段，8例(18%)患者发生3-4级治疗相关不良事件；最常见的是恶心和过敏(各占20%)；1例患者因不良反应导致停药(3级过敏反应)。结论：根据危险分层、以Nivolumab+brentuximab vedotin为基础的疗效-调整方案治疗年轻R/R CHL患者可实现较高的CMR率，且耐受性良好。
2020年ASCO会议上347号摘要报道了Nivolumab联合brentuximab vedotin治疗老年初治或无法耐受标准ABVD化疗CHL患者的II期、多中心临床试验的情况。纳入标准：初治CHL患者大于60岁或小于60岁不适合接受标准化疗（心脏射血分数<50%，弥散量<80%，肌酐清除率>30但<60mL/min，或拒绝化疗）；ECOG 评分 0-2；实验室检查：ANC>1500/mm3，血小板>10万/mm3，血红蛋白>9g/dl，胆红素<1.5倍正常上限(ULN)，AST/ALT<2.5倍ULN，淀粉酶和/或脂肪酶<1.5倍ULN，血肌酐<2.0 mg/dl。患者接受brentuximab vedotin 1.8 mg/kg (上限180 mg)，Nivolumab 3 mg/kg，每21天1次，共8周期。结果：共纳入46例患者，中位年龄为71.5岁，69.5%的患者 ECOG 评分＜2分，64%的患者为III或IV期，39.1%的患者伴有B症状，4.3%的患者小于60岁。中位随访时间为21.2个月(范围2.9-38.5)，35例患者(76.1%)完成了8周期治疗。中期分析时(n=25)，ORR为64%，在整体队列中(n=46)，ORR 为60.9%。中位应答时间和中位生存期均未达到。22例患者有治疗延迟（主要由brentuximab vedotin引起）。22例患者发生3-5级周围神经病变；4级毒性反应包括转氨酶升高1例，脂肪酶和/或淀粉酶升高2例，胰腺炎1例。1例患者死于心脏骤停（可能与治疗相关）。
结论：Nivolumab联合brentuximab vedotin治疗老年初治或无法耐受标准ABVD化疗CHL患者具有一定的疗效，但未达到预期。未来基于优势人群的筛选，或许可以实现无化疗治疗CHL患者。
2、Pembrolizumab
Pembrolizumab是靶向PD-1的全人源化的高选择性的igG4/k单克隆抗体。在一项1b期临床实验中（ClinicalTrials.govidenti er,NCT01953692），Pembrolizumab治疗复发难治的cHL的ORR 65%[10]。2017年4月25日在JCO杂志上发表了一篇Pembrolizumab治疗复发难治的CHL的疗效及安全性的研究(ClinicalTrials.gov identi er, NCT02453594, Keynote-087)，这是一项51个研究中心参与的、单臂、Ⅱ期临床研究[11]，2015年6月26日-2016年3月21日共入组210例复发难治的CHL患者。患者分三组：组1.ASCT后用brentuximab vedotin治疗后复发的69例患者。组2.不符合ASCT，接受挽救化疗和brentuximab vedotin治疗后复发的81例患者。组3.ASCT后未接受brentuximab vedotin治疗的60例患者。Pembrolizumab 200mg每3周1次静点，整体ORR 69.0%，CR 22.4%。组1 ORR 73.9%，组2 ORR 64.2%，组3 ORR 70.0%。1/3的患者缓解期超过半年。中位治疗时间8.3个月，13个周期，中位随访时间10.1个月，数据截止时120人仍在接受治疗，终止治疗的有90人，其中13例因为CR后停止治疗，43例因为疾病进展停止治疗。仅9例患者因为药物不良反应停止治疗。所有入组的患者86.7%已经是四线以上治疗，临床疗效较好，不良反应可以接受。Pembrolizumab治疗复发难治的CHL的ORR与Nivolumab的疗效相当，但CR率略高于Nivolumab，毒性二者相似，但Pembrolizumab的输注反应发生频率略低。另外，在剂量选择及用法上，Pembrolizumab是200mg每3周给药1次，Nivolumab 1.2mg/kg-1.8mg/kg给药，通常2周给药1次。二者的差异有待于大规模的临床研究进一步明确。
2019年ASH上240号摘要报道了Keynote-087研究3年随访结果，中位随访39.5个月，210人应用Pembrolizumab治疗的复发难治的CHL中46人完成了2年的治疗。ORR71%，CR 27.6%，PR 43.3%。中位肿瘤缓解时间（DOR）16.6个月，45.1%的患者反应持续时间在2年以上，26.9%的患者反应持续时间在3年以上。治疗相关的不良事件发生率为72.9%。常见的不良事件是甲状腺功能减退(14.3%)、发热(11.4%)、疲劳(11.0%)和皮疹(11.0%)。11.9%的患者发生3-4级治疗相关的不良事，其中仅5例患者出现中性粒细胞减少和2例患者腹泻。无5级治疗相关的不良事件发生。先前应用Pembrolizumab达到CR的患者病情进展后再次应用Pembrolizumab还可以达到病情缓解，安全性是可控的，没有意外的治疗相关的不良事件发生。
2019年ASH上235号摘要报道了先用Pembrolizumab诱导CHL患者完全缓解或接近完全缓解后序贯Pembrolizumab和AVD治疗的研究，Pembrolizumab 200 mg 3周一次连用3次，然后应用PET-CT评估，根据评估结果再用Pembrolizumab联合AVD治疗4~6个周期。结果：从2017年9月至2019年3月入组30名患者，截止日期为2019年6月14日。30名患者中有11人在Pembrolizumab单药治疗后达到CR (37%;1-3)。在所有患者中，联合2个AVD化疗周期后的CR (Deauville 1-3)率为100%。
2020年ASCO会议8005号摘要报道了Pembrolizumab对比Brentuximab Vedotin治疗复发/难治CHL患者的随机、开放标签III期临床试验KEYNOTE-204研究（NCT02684292），旨在比较Pembrolizumab和Brentuximab Vedotin治疗R / R CHL的疗效差异。入组标准：年龄≥18岁；具有可测量病灶；ECOG 评分＜2；既往接受过自体干细胞移植（auto-SCT）或不适合auto-SCT的患者；既往接受或未接受过Brentuximab Vedotin治疗（若既往接受过Brentuximab Vedotin治疗，要求对Brentuximab Vedotin或含Brentuximab Vedotin的治疗方案有反应。患者1：1随机分配至Pembrolizumab治疗组（200 mg IV Q3W）或Brentuximab Vedotin治疗组（1.8 mg/kg IV Q3W），并根据既往是否接受auto-SCT和1线治疗后状态进行分层（原发耐药vs 一线治疗后<12个月复发 vs 一线治疗后≥12 个月复发）。主要研究终点：BICR评估的PFS和OS；次要研究终点：BICR评估的ORR、研究者评估的PFS及安全性；探索性终点：缓解持续时间（DOR）。结果：共入组300例患者（Pembrolizumab治疗组：148例；Brentuximab Vedotin治疗组：152例）；256例患者已结束治疗。中位随访24.7个月（范围0.6-42.3）。15例患者既往接受过Brentuximab Vedotin治疗。患者接受Pembrolizumab和Brentuximab Vedotin治疗的中位时间分别为305.0天和146.5天。Pembrolizumab治疗组和Brentuximab Vedotin治疗组患者的中位PFS有显著差异（13.2 vs 8.3个月；HR= 0.65; P = 0.00271）；12个月PFS分别为53.9％和35.6％。所有亚组均有获益，包括未接受过auto-SCT组（HR = 0.61），原发耐药组（HR = 0.52），既往接受过Brentuximab Vedotin治疗组（HR = 0.34）和既往未接受过Brentuximab Vedotin治疗组（HR = 0.67）。根据研究者评估，与接受Brentuximab Vedotin治疗的患者相比，接受Pembrolizumab治疗的患者PFS更长（HR =0.49；中位PFS：19.2 vs 8.2 个月）。Pembrolizumab治疗组和Brentuximab Vedotin治疗组的ORR分别为65.6％和54.2％；CR率分别为24.5％和24.2％；中位DOR分别为20.7 个月和13.8 个月。3-5级不良事件分别为 19.6％和25.0％。Pembrolizumab组中有1例患者发生治疗相关死亡（肺炎）。结论：Pembrolizumab治疗R/R cHL的疗效优于Brentuximab Vedotin，在所有亚组中均可观察到获益，安全性与既往报道一致。Pembrolizumab单药疗法可能成为R/R cHL患者的标准治疗。
3、信迪利单抗（Sintilimab）
信迪利单抗是一种程序性死亡-1检查点*制剂抑**，在单臂Ⅱ期ORIENT-1研究中
[12]，在我国18家医院，对两线治疗后复发或难治的96例CHL应用信迪利单抗治疗。静脉注射信迪利单抗200毫克，每3周一次，直到进展、死亡、不可接受毒性或撤回知情同意书。应用PET-CT和增强CT等评估疗效。2017年4月19日至2017年11月1日，共入组96例患者并开始治疗。4例患者的诊断因后来没有得到中央病理实验室的证实而在分析疗效时被排除。分析92例患者的客观疗效，ORR 80.4%。截止日期为2018年4月16日。96例患者中有89例(93%)发生了与治疗相关的不良事件，17例(18%)发生了3级或4级不良事件。在研究过程中没有病人死亡。在2020年ASCO会上更新了ORIENT-1长期随访后的最新安全性和疗效数据。96名患者接受了治疗。截至2019年9月30日，57.3%的患者完成了两年的治疗，中位随访期为26.7个月。中位治疗时间为24.1个月（范围：0.7～24.8）。在49名疾病进展（PD）患者中，39/49（79.6%）的患者PD之后仍然接受了治疗，PD后的中位治疗时间为8.0个月（范围：1.4至20.8）。中位PFS为18.6个月（95%CI：14.4至22.3）。中位OS未达到。2年OS率为96.3%（95%CI：88.9%至98.8%）。92/96例（95.8%）患者发生治疗相关不良事件（TRAE），其中大部分（71/96例，74.0%）为1-2级。最常见的3级或4级TRAE为发热（3/96，3.1%）、脂肪酶升高（3/96，3.1%）和淋巴细胞减少（3/96，3.1%）。在这项研究中，大连医科大学附属第二医院入组了8例患者，ORR 62.5%，CR 37.5% ，PD 37.5%。2年PFS 75% ，OS 100%。4例患者完成了2年用药。2例患者在CR后停药约9个月时PD，再次应用信迪利单抗又获得缓解。8例患者中未发生药物相关的严重不良事件，最常见的不良事件是甲状腺功能异常。2019年中国临床肿瘤学会淋巴瘤诊疗指南中已经推荐信迪利单抗用于复发难治的CHL。
4、赛帕利单抗（GLS-010）
2020年ASCO会议上8033号摘要，宋玉琴教授报道了赛帕利单抗治疗复发难治的CHL结果。所有入组的患者每2周接受赛帕利单抗240mg，直到疾病进展、死亡、出现不能耐受的毒性或退出研究。主要观察终点为根据Lugona2014标准由独立审查委员会评估的客观缓解率（ORR）。不良事件（AEs）根据NCICTCAE v4.03进行分级。结果：入组并治疗了85例至少曾接受过2线系统化疗的复发或难治CHL患者。截至2019年8月2日，中位治疗周期数为8个（1个周期包括2次注射），其中12个患者停药，73个患者仍在治疗中。在6.57个月的中位随访期时，通过IRC评估，85例患者中78例（91.76%，95%CI，83.77-96.62）报告了ORR，其中30例（35.3%）CR，48例（56.5%）PR。中位DOR和PFS尚未达到。任何级别的TRAEs发生在85例患者中的77例(90.6%)，其中大部分为1-2级。最常见的TRAEs为发热(26/85，30.6%)，中性粒细胞计数下降(16/85，18.82%），白细胞计数下降（15/85，17.65%）。≥3级的TRAEs发生在23例（27.06%）患者中，最常见的是肝功能异常（5/85，5.88%）和高尿酸血症（4/85，4.71%）。
5、替雷利珠单抗(tislelizumab)
宋玉琴教授在2019 ICML 大会上报道了替雷利珠单抗治疗复发难治的CHL临床研究结果。BGB-A317-203研究是一项在中国开展的单臂、多中心、II期关键研究，旨在评估替雷利珠单抗治疗复发/难治CHL患者的疗效和安全性，70例患者均纳入疗效分析集，85.7%患者为晚期疾病（Ann Arbor IIb-IV期），18.6%患者既往接受过ASCT，81.4%患者为不适合移植，其中93%是由于化疗耐药不适合移植。中位随访9.8个月，ORR 87.1%，CR 62.9%。各亚组分析显示缓解率表现基本一致，包括既往经过≥3线治疗或难治的患者；61例缓解的患者自首次缓解中位随访6.7个月，中位DOR尚未达到；中位PFS未达到，9个月PFS 74.5%，拥有惊人的缓解深度。
6、卡瑞利株单抗(camrelizumab)
卡瑞利株单抗(shrr -1210)是一种人性化的高亲和力药物IgG4单抗PD-1，耐受性好，具有良好的抗肿瘤活性。宋玉琴教授等在2019年Clin Cancer Res报道了一项卡瑞利株单抗治疗复发难治的CHL研究[13]，2017年6月9日至2017年9月18日，共入组75例患者。中位随访12.9个月，ORR 76%，CR 28%,PR 48%。最常见的不良反应包括皮肤反应性毛细血管内皮增生症(97.3%，73/75)和发热(42.7%，32/75)。发生3级以上治疗相关的不良反应20例(26.7%)，最常见的是白细胞计数下降(4.0%，3/75)。没有5级治疗相关的不良反应。2019年韩卫东教授团队报道了卡瑞利株单抗联合低剂量地西他滨治疗复发/难治性CHL的研究结果[14]，86例患者入组，中位随访时间14.9个月，以前未接受过抗pd -1治疗治疗的患者，6例患者仅用卡瑞利株单抗，CR率为32%（6/19），30例患者卡瑞利株单抗联合地西他滨CR率71%（30/42）(P =0.003)。在6个月的反应持续时间，单用卡瑞利株单抗组ORR 76%，而在联合组ORR 100%。在之前接受过抗pd -1治疗的患者中，卡瑞利株单抗联合地西他滨治疗后28%的患者达到CR, 24%的患者PR。联合治疗不良反应无明显增加。
7、其他
目前国内有多家在研的治疗CHL的PD-1/PD-L1*制剂抑**，预计在1年左右会有相关报道。如四川科伦博泰生物医药股份有限公司的KL-A167就是抗PD-L1单抗，治疗复发难治的CHL研究入组已经结束，整体结果尚未公布，大连医科大学附属第二医院入组6例患者，2例已经达CR，不良反应较少。
三、其它的靶向药物
其它的靶向药物治疗复发难治的CHL临床应用较少，大部分是小样本的Ⅰ期及Ⅱ期临研究结果，前面已经提到，这里就不在赘述。值得一提的是NLPHL的靶向治疗，目前有效的靶向药物主要是利妥昔单抗。NLPHL约占HL的5%，预后相对较好。因为NLPHL的免疫表型与CHL明显不同，NLPHL表达CD20，不表达CD30及CD15，所以NLPHL不能用brentuximab vedotin治疗。利妥昔单抗是抗CD20的单抗，临床上主要用滤泡细胞淋巴瘤及弥漫大B细胞淋巴瘤，但有研究表明，利妥昔单抗单药治疗NLPHL患者 CR率可高达50%。John Wiley 和Sons Ltd.在2017年British Journal of Haematology[15]杂志上报道了利妥昔单抗联合ABVD方案治疗初治的NLPHL患者的疗效，2008年-2013年共6例患者，都是男性，中位年龄41岁。1例Ⅰ期，2例Ⅱ期，3例Ⅲ期，利妥昔单抗375mg/m2,第一天，ABVD低2天，第16天，28天为一周期，2-6个周期。ORR 100%,5例患者CR，1例PR放疗后CR。无3-4级血液学毒性，无感染发生。非血液学毒性轻微。中位随访36个月，仅1例在36个月后复发，应用利妥昔单抗及苯达莫司丁治疗后达CR，预计6年PFS 75%,OS 100%。基础研究结果提示brentuximab vedotin联合JAK2/STATs *制剂抑**Ruxolitinib 以及BcL-xl*制剂抑**Navitoclax明显增加了对HL细胞株增殖的抑制作用[16]，但毒性尚不十分明确，临床上应慎用。2019年ICML 大会上有学者报道了靶向CD30的CAR-T治疗研究，14例患者中9例达CR，主要不良反应为皮肤毒性。
随着肿瘤分子靶向治疗的进展，HL的治疗逐渐从传统的放化疗逐步转变到增效减毒的靶向治疗及免疫治疗模式。对于青少年CHL患者，目前依赖PET-CT的疗效评估来调整治疗策略，目的是提高治愈率的同时尽量减少细胞毒类药物的应用，降低远期毒副作用的发生率。对于老年患者，治疗策略是提高疾病控制率，改善生活质量。对于复发难治的CHL患者，brentuximab vedotin及PD-1/PD-L1*制剂抑**的疗效优于传统的化疗，对于初治的CHL患者，brentuximab vedotin或者PD-1/PD-L1*制剂抑**联合AVD化疗优于标准的ABVD方案化疗。HL目前尚无明确的疗效预测及预后分子标志物，与最常见的弥漫大B细胞淋巴瘤相比较，HL还有很多深入研究的空间。未来我们可以通过多种分子生物学技术分析HL的疗效预测及预后指标。近期石元凯教授报道了应用信迪利单抗治疗复发难治CHL患者的ctDNA检测情况[17]，在ORIENT-1研究，75例患者同意参与本研究相关的生物标志物研究，并提供知情同意。2017年4月-11月入组，数据截止时间为2018年12月29日，中位随访时间16.7个月。从75例入组患者中收集192例样本进行ctDNA分析，根据疗效与ctDNA的相关性得出，ctDNA可以作为一个可靠的生物标志物来预测和监测对信迪利单抗的反应，并可以作为一个工具来探索耐药机制。ctDNA可被纳入临床实践，以补充PET/CT扫描的不足，监测治疗的早期反应，评估预后。在上述研究的启发下，我们可以探讨HL更多的分子标志物，为更精准的靶向治疗提供参考。
参考文献
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