直播回放｜李荣教授课程回顾
4月7日李荣教授做了一场关于“代谢组学在药物开发中的应用”的专题报告。应多位错过直播的观众要求，现给大家准备了回看和PPT摘录！
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代谢组学是检测代谢产物的化学过程的科学研究，是对细胞、生物流体、组织或生物体内小分子的大规模研究，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式。基因是代谢过程最开始的部分，而代谢是最终的部分。代谢物是生物体基因表达的最终产物，因此代谢是最复杂最重要的过程。目前95%以上的临床诊断方法是检测小分子，所有已知药物中的89%是小分子，所有药物中有50%来自先前存在的代谢物，30%的已知遗传疾病涉及小分子代谢疾病，小分子充当辅因子并向1000多种蛋白质发出信号分子。
代谢组学面临非常大的挑战。一、代谢物分子量范围广，浓度差异大；二、代谢组学比蛋白质组和基因组更具动态性，这使得代谢组学对时间更敏感；三、代谢物可以是极性或非极性的，也可以是有机或无机分子，这使得化学分离成为代谢组学中的关键步骤；四、代谢物具有化学结构，由于缺乏MSMS数据库，因此使用MS进行代谢物鉴定成为一项极端挑战；五、代谢物记录不完整，数据的标准化，标准和标准操作程序。
代谢组学在药物开发中的应用。代谢组在药物开发中的作用，包括靶点鉴定（最基本的）、疾病标记物、诊断标记物、药物标记物、治疗和预后标记物等初始的发现；临床前的应用，包括临床前研究中识别并提供有关药物反应差异的见解、药物的机制、安全性和毒性标记物、功能标记物；临床前期的反应机制，验证安全性和有效性，比如对动物做的PD、根据标记物选择患者等更有针对性；最后上市以后，也有安全性的评估、同等效应和后续项目的转化。
药物代谢组学是怎么做？简单来说，给药前，存在一个疾病或动物模型的代谢表型以及我们所知道的代谢关键谱图和其他数据等；在刚加药的时候，对照组和给药组代谢表型的特征形态是区分不明显的；给药进行早期干预之后，表型发生显著变化，表型的特征一般根据代谢物来测定。因此，药物代谢组学研究最基本的流程是：怎么进行设定，在药物测定之前是什么情况，在给药之后是什么情况，然后根据结果去评估药物开发的方法。以CYP450酶为例，P450亚型和影响变异的因素，我列了一个表。P450的同系物很多，功能受到炎症变化、胆固醇、年龄、性别等的影响，尤其是与很多疾病相关的CYP21。我们实验室原来开发的是CYP8B1*制剂抑**，它是一种胆固醇通路的*制剂抑**。胆固醇在肝脏中有一个传统通路，还有一个替代通路，替代通路的合成能力只有传统通路的百分之十，所以通过传统通路抑制，就可以抑制整个胆酸合成的通路。CYP8B1的抑制导致胆汁酸库的重塑，从而改变其信号传导并减少肠道脂肪吸收，缓解脂肪肝。很多中国人都面对脂肪肝的威胁，这主要跟饮食改变有很大关系。
PAPIDFIRE-QTOF是很好的高通量快速筛选仪器，通过整个方法的开发、优化条件后，通过20分钟反应、30秒质谱扫描时间，我们可以从人体肝微粒的110万种不同组分中，每天大概筛选400个组分。
最后总结一下
