妊娠期或哺乳期被诊断患有癌症的女性的特定原因生存率：一项基于登记的队列研究
目的
评估在怀孕或哺乳期间诊断出的癌症是否与特定原因死亡风险增加相关。
患者和方法
在这项基于人群的队列研究中，使用了挪威癌症登记处和医学出生登记处的数据，共有 42,511 名年龄在 16 岁至 49 岁之间且在 1967 年至 2002 年间被诊断患有癌症的女性符合资格。诊断时她们被分为未怀孕（参考）、怀孕或哺乳期。使用 Cox 比例风险模型研究了所有部位组合以及最常见恶性肿瘤的特定原因生存率。对时间依赖性协变量进行了额外分析，以比较有和没有癌症后妊娠的女性。多变量分析根据诊断年龄、疾病范围和诊断周期进行调整。
结果
对于所有研究中心，未发现特定原因死亡的组间差异，孕妇和哺乳期妇女的风险比 (HR) 为 1.03（95% CI，0.86 至 1.22），HR 为 1.02（95% CI，0.86 至 1.22）分别为组。哺乳期诊断出的乳腺癌（HR，1.95；95% CI，1.36 - 2.78）和卵巢癌（HR，2.23；95% CI，1.05 - 4.73）患者的死因死亡风险增加。怀孕期间诊断出恶性黑色素瘤会稍微增加这种风险。对于所有研究中心而言，癌症后妊娠的女性的特定原因死亡风险显着降低。
结论
一般来说，大多数癌症类型在怀孕或哺乳期间的诊断不会增加特定原因死亡的风险。哺乳期间诊断出的乳腺癌和卵巢癌是一个例外。我们证实了癌症后妊娠女性的“健康母亲效应”。
介绍
怀孕如何影响恶性疾病的问题已经被提出了几十年。从历史上看，雌激素水平升高被认为会增加激素依赖性癌细胞的生物侵袭性，例如乳腺癌和卵巢癌，以及恶性黑色素瘤。据报道，在怀孕期间或怀孕后不久诊断出的乳腺癌和恶性黑色素瘤患者的生存率会降低，但结果相互矛盾。除了激素变化之外，怀孕期间的免疫抑制和血管化增加也可能意味着对肿瘤发展的不利影响。
如今，在工业化国家，女性往往会推迟组建家庭。在挪威，超过 50% 的怀孕发生在 30 至 49 岁的女性中，而 1967 年这一比例为 24%, 并且该年龄组的癌症发病率也在增加。预计怀孕或哺乳期间诊断出的恶性肿瘤数量将会不断增加。
在这项研究中，我们调查了在怀孕或哺乳期间被诊断患有恶性肿瘤的女性以及癌症后怀孕的女性的特定原因生存率。我们报告了绝经前女性最常见的恶性肿瘤的结果，包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌和甲状腺癌、恶性黑色素瘤、脑肿瘤、恶性淋巴瘤和白血病。我们的目的是探讨与癌症相关的妊娠是否会影响预后。
讨论
对于所有研究中心而言，在 1,047 名在怀孕或哺乳期间首次诊断出癌症的女性中，没有观察到特定原因死亡的风险增加。然而，在诊断患有乳腺癌或卵巢癌的哺乳期妇女亚组中，HR 增加了一倍。对于诊断患有恶性黑色素瘤的孕妇，特定原因死亡的风险略有升高。 对于所有研究中心以及癌症后妊娠的宫颈癌、淋巴瘤和白血病患者，发现特定原因死亡的风险显著降低。这被描述为“健康母亲效应”，意味着接受过癌症治疗的女性会进行自我选择，无论她们是否选择随后怀孕。
在我们的人群中，怀孕期间诊断出的最常见的恶性肿瘤是恶性黑色素瘤。这与瑞典的一项研究一致，但与大多数其他报告不同。与几项仅观察5年的研究相比，我们的长期随访（中位时间11.9年）被认为是有利的，因为恶性黑色素瘤通常有很长的自然史。如果在怀孕期间确诊，我们发现特定原因死亡的风险略有升高（HR，1.52； P = .047）。孕妇心率升高可能与延迟诊断有关。孕妇和医生都可能低估了痣变黑的可能风险，因为怀孕期间色素沉着过度很常见。怀孕期间痣的明显变化应怀疑为恶性发展，并需要诊断性切除。自 1951 年以来，关于被诊断患有恶性黑色素瘤的孕妇生存率较差的谣言一直存在。基于一项小型非对照研究，其中只有 10 名女性在诊断时怀孕，作者认为激素因素与不良结果有关。后来发表了相互矛盾的结果。瑞典最近进行的一项与我们类似的研究并未发现怀孕期间诊断出的女性死亡风险增加。一些研究人员提到，诊断时的晚期阶段（例如 Breslow 厚度较大）或孕妇的预后部位分布较差是生存率较差的原因。我们没有发现任何组间阶段差异。然而，登记处以粗略的术语描述了疾病的严重程度。由于妊娠组的特定原因死亡风险与参考组不同，我们添加了有关阶段的可用信息，并对年龄和时间匹配的每个病例的妊娠组与两个非妊娠对照的肿瘤厚度进行了亚分析时期。对于 55% 的怀孕组（其中有 Breslow 厚度可用），我们发现与未怀孕患者相比，肿瘤厚度没有差异（数据未显示）。由于特定原因生存率的组间差异相对较小，特别是在哺乳期妇女中没有观察到死亡风险增加，因此妊娠相关激素因素似乎不太可能是妊娠组 HR 略有升高的主要解释。预后不良的位点定位25对于怀孕组（头部、颈部和躯干黑色素瘤比例较大）可以部分解释该亚组的较差结果。调整定位后，孕妇的 HR 从 1.52 降低至 1.45（95% CI，0.96 至 2.21）（分析未显示）。 我们认为，我们的结果与近几十年来的观点没有什么不同，即怀疑妊娠期间诊断出的恶性黑色素瘤是否受到妊娠引起的激素水平的不利影响。
与大多数其他癌症类型不同，宫颈癌在怀孕期间相对容易被发现。我们对孕妇或哺乳期妇女的结果证实了之前的观察结果，即如果根据阶段、年龄和时期进行调整，生存率没有差异。 然而，在妊娠后期，诊断仍可能会出现一些延迟，因为产后前 6 个月内诊断的患者数量多于妊娠期间。癌症后妊娠的宫颈癌患者的特定原因死亡风险降低。显然，这些患者的原发肿瘤处于低期，并接受了保留生育能力的治疗。
在这项研究中，我们发现患有乳腺癌的哺乳期妇女的结果更差，即使根据年龄和疾病程度进行调整。对于孕妇和哺乳期妇女，患者和医生的延误可能是一种解释，因为怀孕或哺乳期间乳房的变化或肿块可能被认为是正常的。这些患者的乳房X光检查也很难解释。之前的一些研究解释说，孕妇的预后较差是由于雌激素介导的恶性肿瘤进展更快。 我们的研究结果仅部分支持这一假设，因为我们观察到，只有在哺乳期间诊断出乳腺癌，死亡风险才会增加。 相反，在整个怀孕期间，肿瘤细胞都暴露在增加的雌激素水平下。如果确实存在激素联系，那么我们的怀孕组也应该表现出心率显着增加。我们的粗略分类无法令人满意地评估疾病程度的影响。不完善的阶段分类和缺乏有关激素受体状态的信息意味着可能存在与这些变量相关的残留混杂因素。单变量和多变量分析显示，HR 从 3.44 下降至 1.95。因此，混杂效应使我们相信疾病的程度（可能与诊断延迟有关）起着重要作用。之前的研究也报道了在怀孕期间或怀孕后不久被诊断出的女性处于更晚期的情况。未被识别的激素因素或生理或免疫学变化可以部分解释死亡风险增加，但现有数据无法确定特定原因。即使在调整之前怀孕的次数后，在癌症诊断之前没有怀孕、一次、两次、三次或多次怀孕的患者的生存率也没有差异。
对于在怀孕和哺乳期间诊断出的淋巴瘤和白血病，与未怀孕组相比，生存率似乎没有差异。 我们的结果证实了之前发表的病例报告，尽管由于缺乏此类信息而无法详细研究组织学亚型和分期的影响。治疗的延迟甚至诊断的延迟可能会影响某些白血病和非霍奇金淋巴瘤的预后，而对于霍奇金病患者，在某些病例中，治疗可以安全地推迟到分娩后。
在被诊断患有甲状腺癌的女性中，癌症后怀孕的比例最高。与其他关于甲状腺癌的研究一样，我们观察到与未怀孕患者相比，怀孕或哺乳期妇女的生存率没有显着差异。
对于患有卵巢癌的女性，我们发现，如果在哺乳期间检测到恶性肿瘤，则其生存率会较差，尽管诚然，这种情况仅发生在 15 名女性中。孕妇的特定原因死亡风险似乎有所降低。 怀孕期间的体格检查和超声检查可能意味着卵巢肿瘤的早期诊断，就像剖腹产期间偶然发现的肿瘤一样。其他研究表明，在怀孕和哺乳期组中，有更大比例 (60%) 的人被诊断出仅患有局部疾病，而在未怀孕组中，这一比例约为 40%。大约 5% 至 10% 的卵巢癌患者具有遗传倾向，这与肿瘤提前约 10 年发生有关。由于缺乏遗传因素信息，我们不知道15 名哺乳期卵巢癌患者的 BRCA1/BRCA 2 突变状况。
这是一项全国性的、基于登记的研究，涵盖了育龄期女性最常见的癌症诊断。有关该主题的大多数文章仅研究一种癌症类型，并且绝大多数是单一机构的报告，其中可能包含选择偏差。与其他几项使用 Kaplan-Meier 统计或标准 Cox 回归的研究相反，我们使用时间依赖性 Cox 回归分析，这在分析癌症后妊娠组时至关重要。否则，我们会对那些随后怀孕的人引入过高生存率的偏见。
必须提及我们研究的一些局限性。在研究期间，没有记录血清肿瘤标志物、激素受体状态或其他新的预后因素，并且仅粗略地记录疾病的程度。根本的死亡原因可能意味着不确定性，包括正面和负面的错误分类。然而，作为终点的总生存 HR 与我们的特定原因生存结果没有显着差异（分析未显示）。 CRN 提供有关初始治疗的数据（通常是诊断后的前 4 个月），但由于癌症治疗通常持续较长时间，因此该信息不够完整，无法纳入我们的分析中。也没有任何关于复发治疗的信息。
总之，与未怀孕或非哺乳期妇女诊断出的癌症相比，怀孕或哺乳期间新诊断出的癌症一般不会增加特定原因死亡的风险。
哺乳期间诊断出乳腺癌或卵巢癌以及怀孕期间检测到恶性黑色素瘤除外。检测这些恶性肿瘤需要医疗保健专业人员的特别认识。我们证实了在癌症诊断后怀孕的女性中观察到的“健康母亲效应”。
Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube