免疫检查点*制剂抑**（ICI）的出现给癌症治疗带来了革命性的改变，应答持久的特性给患者带来了显著的疗效优势。但是目前除了出现疾病进展、患者不可耐受或死亡外，ICI的使用时长上限尚无统一的标准，ICI的最佳治疗时间仍然是一个悬而未决的问题。
表1 免疫检查点*制剂抑**停用的相关研究数据
抗CTLA-4抗体
MDX010-20研究探索了伊匹木单抗联合来源于黑色素瘤相关糖蛋白（gp100）的HLA-A*0201限制性多肽疫苗的疗效和安全性。该试验入组了676名既往治疗失败的Ⅲc期或IV期HLA-A*0201阳性黑色素瘤患者，患者按3：1：1的比例随机入组伊匹木单抗+gp100组，伊匹木单抗+安慰剂组，以及gp100+安慰剂组，伊匹木单抗剂量为3mg/kg，每3周给药1次，共4次。超过70%的患者存在M1c病变。
随访20个月后，联合组的中位总生存期（OS）为10.0个月，伊匹木单抗组为10.1个月，而gp100组为6.4个月。风险比分析提示伊匹木单抗联合组和单药组的生存获益均显著优于gp100组，并具有统计学差异。这是黑色素瘤治疗史上首次有药物获得显著的生存期延长，因此在2011年获得美国FDA批准及欧洲EMA批准上市用于晚期黑色素瘤患者的治疗。
在随后开展的一项III期临床研究评估了MDX010-20研究从伊匹木单抗+/-gp100疫苗中获益的患者，重新诱导治疗，每3周一次，输注4次。结果显示，大多数对伊匹木单抗产生初始反应后疾病复发或进展再接受伊匹木单抗重新诱导治疗的患者可以从中获益（伊匹木单抗组和伊匹木单抗+gp100组的疾病控制率分别为65％和75％），尽管可评估疗效（n = 32）的患者人数太少，无法得出任何有意义的结论。
抗PD-1/PD-L1单抗
KEYNOTE-001研究
KEYNOTE-001是一项多中心IB期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性，纳入了655例转移性黑色素瘤患者，在获得完全缓解（CR）的107例患者中，有几位询问医生是否可以停止帕博利珠单抗治疗，随后研究人员首次对ICI的停药时机进行了讨论，提出了连续两次CT扫描确认获得CR且至少接受了6个月治疗，包括在确认CR后至少输注了两次的患者有机会停止治疗。而研究人员必须首先告知这些患者，没有数据表明在中断治疗后他们的反应是否会持续，或者如果复发，再次接受帕博利珠单抗治疗是否有效。
随后有67例患者选择了停止接受治疗。在该组中，CR的中位治疗时间为13个月，> 80％的患者首次放射学评估（治疗3个月后）观察到部分缓解（PR）后获得CR。这些患者的长期数据表明，中位随访5年后，有将近90％的患者仍然生存并保持完全缓解。
CheckMate-153研究
CheckMate-153是评估PD-1/PD-L1*制剂抑**治疗持续时间的第一个随机临床研究。主要终点是探索部分选择性治疗相关AE（TRAE）的发生率，探索性终点是在接受纳武利尤单抗治疗超过1年且疾病未进展的患者中，比较停药与继续治疗的安全性和疗效差异。患者每2周给与接受纳武利尤单抗单药治疗，治疗持续直到疾病进展或毒性不可耐受，患者主动退出，但允许在研究者评估疾病进展后继续治疗(TBPD)。
完成1年治疗的患者进行1：1分组，被随机分配为继续治疗组或停药观察组，停药观察组如果肿瘤进展，允许恢复接受纳武利尤单抗单药治疗。与那些停止治疗的患者相比，继续使用接受纳武利尤单抗的患者，无进展生存期(PFS）有显著改善（未达到 vs 10.3m; HR，0.42；95% CI，0.25-0.71），且无论随机时，继续用药组患者的疾病控制情况如何（CR/PR VS PD），获益程度相似（HR0.45 vs HR 0.44）。随机后最小/中位随访时间为10.0/14.9个月，持续治疗组OS显示出获益的趋势。
停药组87例患者为PR或SD，其中43例患者在停药后出现疾病进展，34例再次接受纳武利尤单抗治疗。从出现进展到再次恢复用药的时间间隔是0.6个月。再次恢复用药后，疗效维持的中位时间为3.8个月。该研究结果提示我们，1年的免疫治疗时间可能是不够的。
KEYNOTE-010研究
KEYNOTE-010研究是一项全球、开放的II-III期研究，在PD-L1 TPS ≥1%的经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了帕博利珠单抗10 mg/kg或2 mg/kg Q3W vs 多西他赛75 mg/m2 Q3W。患者接受帕博利珠单抗治疗35个周期（2年左右）或直至疾病进展或不可耐受的毒性。在完成主要分析后，允许患者交叉接受多西他赛或帕博利珠单抗治疗。每9周进行1次疗效评价(独立评估委员会才有RECIST 1.1标准评价)，在完成治疗后每2个月随访1次OS。主要研究终点为OS，不同帕博利珠单抗治疗组患者进行汇总分析。
研究的长期随访数据表明，完成2年帕博利珠单抗治疗的患者肿瘤缓解更持久，不良事件可控。79例（79/682）完成35个周期帕博利珠单抗治疗的患者，随访中位数为43.4个月，mOS尚未达到，36个月的OS率为98.7%。95%（75例）的患者最佳疗效为PR/CR。至最后截至日期，48例(64%)患者仍持续获益，中位疗效持续时间尚未达到。
在79例完成35个周期治疗后停药的患者中，25例(32%)患者出现进展（研究者评估），其中14例（52%）再次接受了帕博利珠单抗治疗，其中6例（43%）患者获得二次缓解，均为PR。
完成2年帕博利珠单抗单药治疗和全组患者3级及以上不良反应的发生率分别为18%和16%，延长帕博利珠单抗的使用似乎并未显著增加ICIs的毒性。
进一步分析发现，完成35个周期或2年帕博利珠单抗治疗患者相比于总体人群，PD-L1≥50%的患者比例更高，占73%，而总体人群中为42%-44%；当下或既往吸烟者比例更高，占91%；EGFR突变患者比例较低，占1%。后续我们需要进一步评估其他的预测标志物以及分析出现irAE患者和未出现irAE患者的疗效，既往的研究提示，irAE与更高的ORR和更长的PFS相关。
CheckMate 067研究
CheckMate 067是一项多中心、随机、对照、双盲的III期研究，945例组织学确诊的不可切除初治III或IV期转移性黑色素瘤患者，1:1:1随机分配接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗、纳武利尤单抗、伊匹木单抗治疗。主要研究终点为PFS和OS。至少随访5年时，三组的客观缓解率分别是58%、45%和19%，完全缓解率分别是22%、19%和6%，联合治疗组的PFS和OS也较单药高，但联合疗法的毒性更高。在联合治疗组中，有36.4％的患者由于不良事件而停止接受治疗，而在纳武利尤单抗治疗组中这一比例为7.7％。但是由于治疗相关不良事件（TRAEs）导致纳武利尤单抗+伊匹木单抗早期停药的患者，疗效与未因为TRAEs停药的患者相当。
在中位随访5年的患者中，联合治疗组74％（n = 112）的患者没有疾病进展的迹象，也未接受黑色素瘤治疗，而纳武利尤单抗单药组为58％（n = 75） 。这一结果表明，除了最佳剂量尚未明确，联合用药方案的应答率和持续时间似乎不受毒性治疗中断的影响。因此对于因不良反应而中断治疗的患者再次接受ICI治疗前，临床医生应对免疫治疗相关毒性、临床获益等方面进行充分的评估。
正在进行的III期临床试验IFCT-1701 DICIPLE（NCT03469960）旨在探讨纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性NSCLC患者的最佳疗程。治疗6个月后无疾病进展的患者被重新分配至继续治疗组或中断治疗组。在中断治疗组中，患者疾病进展时恢复ICI治疗，期待该研究的结果能够回答我们的一些疑问。
小结
免疫治疗的停药时机是一个具有现实意义的问题，在黑色素瘤中我们已经积累了一些经验，在其他癌症中还有待于进一步的观察研究。期待开展更多前瞻性的研究，挖掘潜在的生物标志物来指导我们的临床实践。
