脓毒症心肌病
Beesley SJ Weber G3, Sarge T, et al. Septic Cardiomyopathy. Crit Care Med. 2018 ;46(4):625-634. doi: 10.1097/CCM.0000000000002851.
脓毒症是感染导致的宿主反应功能不全出现的全身情况，导致健康严重受损。这种不恰当的宿主反应导致器官功能不全、残疾，甚至死亡。根据目前的共识，脓毒症定义为感染+器官功能不全。脓毒症休克是更严重的形式，需要用血管收缩药维持血压，同时存在组织缺氧，合并乳酸血症。脓毒症的病死率预计为10%，而脓毒症休克的病死率一般超过40%。
脓毒症时器官功能相互影响。在心血管衰竭时，整体血液循环下降，加重组织缺氧、线粒体功能不全和代谢功能不全。因此，心血管的逐渐衰竭是脓毒症休克患者死亡前的最后一步。
循环受损是多器官功能失调的中心环节，理解脓毒症时的心脏功能不全很关键。本文综述主要是从临床角度讨论脓毒症心肌病（septic cardiomyopathy，SCM）的定义、病理生理和治疗。
1.定义和诊断
脓毒症时的心脏功能障碍表现为多个方面，包括收缩和舒张时的左室和右室功能受损，心输出量和氧输送下降，或原发性心肌细胞损伤。
表1是SCM的定义和诊断方法。
20世纪80年代首次描述SCM时，定义为脓毒症时发生的左室射血分数（LVEF）下降，心室扩张。早期资料发现：与心室容量正常的死亡患者相比，幸存者的收缩末期和舒张末期平均容量增加。回顾性来看，这些差异可能反映了充盈压和心脏后负荷，而不是心脏功能，也就是由于近年来脓毒症处理过程中液体复苏策略造成的问题。尽管其后的几项研究一直以LVEF为基础定义SCM，但LVEF主要依赖于负荷，因此逐渐认识到应用LVEF反映心脏功能是不准确的。
左室压力-容量传导导管为实时测量心脏功能提供了另一个方法，即不依赖于负荷的收缩和舒张功能的金标准定量。尽管这些导管很有用，特别是在临床前脓毒症模型中。但是没有用于脓毒症患者，因此限制了其诊断脓毒症心肌病的应用。
心脏超声中除LVEF外其他的变量也用于评价脓毒症时的心脏功能（表1）。
心肌运动指数（myocardial performance index，MPI），也成为Tei指数，是基于心脏工作周期的比例，即等容期的活动，此时心脏不主动循环血液，MPI低与心脏功能好相关。在一项回顾性研究中（n=47），严重脓毒症或脓毒症休克的患者在转入后24h内MPI的改善与90d病死率下降（17% vs 47%）相关（Nizamuddin J, Mahmood F, Tung A, et al: Interval changes in myocardial performance index predict outcome in severe sepsis. J Cardiothorac Vasc Anesth 2017; 31:957-964）。
另一个变量，后负荷调整的心肌活动（afterload-adjusted cardiac performance，ACP），是一个比值，用于预测外周血管阻力调整的心输出量。这些变量从指示剂稀释或脉搏轮廓分析测定心输出量的设备得来。在2项脓毒症的研究中（n=180），异常的ACP预测30d病死率（Werdan K, Oelke A, Hettwer S, et al: Septic cardiomyopathy: Hemodynamic quantification, occurrence, and prognostic implications. Clin Res Cardiol 2011; 100:661-668和Wilhelm J, Hettwer S, Schuermann M, et al: Severity of cardiac impairment in the early stage of community-acquired sepsis determines worse prognosis. Clin Res Cardiol 2013; 102:735-744）。
最近，纵向应变（longitudinal strain），一种测量心肌变形的方法，被引进用于替代LVEF以其额定左室功能。目前，心肌应变可以应用斑点跟踪超声心动图（speckle-tracking echocardiography）常规测量，评价心室壁在收缩期每一点的实际移位。通过测量心肌的实际收缩性，与LVEF相比，应变很少依赖于负荷状态。一般来说，纵向应变可以发现心肌缺血的早期变化，与MRI测量的金标准相关性非常好。重要的是，左室的纵向应变比LVEF能更敏感诊断脓毒症时的左室功能不良。
脓毒症时也出现右室功能不良，与左室功能不良一致。右室功能不良的特征是右室扩张，或射血分数下降，在ARDS肺血管阻力增加时可以很快出现。
许多脓毒症患者出现舒张功能不全，符合美国超声协会指南中左室舒张功能不全的标准（Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al: Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22:107-133），或替代定义e′-velocity < 8 cm/s，或E/e′比值。到目前为止，脓毒症时的右室舒张功能不全仍没有阐述清楚。
脓毒症时心肌损伤的标记物常常升高，可以作为SCM的诊断途径。但是，BNP和TnT的升高似乎反映了一般危重状况，而没有SCM特异性。而且，脓毒症时TnT升高的病因学不清，没有心肌细胞死亡时也有心肌细胞酶的释放，另一方面，活检时发现心肌细胞坏死少见。
我们目前将SCM定义为与脓毒症时心肌缺血无关的急性心脏功能不全综合征。纵向应力是一个有希望的方法，但目前没有足够的证据提示应用一个单一方法诊断SCM。
2.病理生理学
尽管很多原因导致脓毒症心肌病，脓毒症相关炎症反应失调与心肌细胞功能不全直接相关。最早的动物试验发现了很多心肌抑制因子，如细胞因子IL-1b、TNF-α、IL-6、p38MPK激酶途径、补体系统、NO功能不全、高迁移族-1，以及LPS等作为致病因子。
最近的工作发现了心肌细胞氧化应激与脓毒症心肌病的相关性。在鼠模型中，清除ROS使脓毒症心肌病部分逆转。在细胞水平，这些变化伴有蛋白水解增加、微粒体损伤、NO功能不全、β肾上腺素能受体下调，这些可能均触发脓毒症时的心肌功能不全。
组织学方面，SCM表现为间质炎症浸润，胶原沉积增加，细胞内脂类聚集，收缩装置中断（contractile apparatus disruption）。但是，急诊很少能进行心肌组织活检，外周血也不能准确反应心肌细胞的炎症。因此，如何无创定义SCM仍存在不确定性。
3.SCM的发生率
根据应用定义的不同，SCM的发生率差异很大（表2）。
SCM的危险因素包括：男性、年轻、转入时乳酸水平高、心力衰竭病史。
4.SCM的预后意义
SCM的预后不清楚，可能是因为诊断方法的不同。相关结果见表2。
在一篇meta分析中，分析LVEF与严重脓毒症或脓毒症休克30d病死率的相关性，结果发现LVEF不是一个敏感的预测因素（Sevilla Berrios RA, O’Horo JC, Velagapudi V, et al: Correlation of left ventricular systolic dysfunction determined by low ejection fraction and 30-day mortality in patients with severe sepsis and septic shock: A systematic review and meta-analysis. J Crit Care 2014; 29:495-499）。在一项脓毒症或脓毒症休克的研究中（n=29），当SCM定义为10%<EF<50%，有无SCM患者的住院病死率和30d病死率无显著差异。
LVEF与病死率没有相关性，可能是由于定义中LVEF与负荷状态相关，严重休克是广泛的血管麻痹增加LVEF，而有效的血管收缩药物抑制LVEF。同样，前负荷下降可能增加LVEF，而容量扩张可能降低LVEF。右室射血分数下降与预后差相关。
其他超声变量可能提供预后信息。在一组脓毒症或脓毒症休克患者中（n=115），转入时测量LVEF和左室纵向应变。全组28天病死率30%。应变与病死率相关，而EF不相关。最近的研究也发现，与SOFA评分一样，应变的变化是预测严重脓毒症患者的独立因素。但是另一项小样本研究（n=60）没有发现应变与病死率的相关性。
舒张期功能也用于评价脓毒症预后。一项262例患者的研究发现，脓毒症舒张功能不全是病死率的预测因素。但是研究中没有舒张功能的分级。一项小样本（n=78）研究发现，I级舒张功能不全与脓毒症或脓毒症休克患者病死率增加相关，而II级和III级舒张功能不全不相关。
在血清标志物中，TnT升高似乎与病死率增加相关，但是这种相关性在调整病情危重程度后消失。同样，在考虑病情危重程度后，BNP与病死率的相关性也不明显。尽管降钙素原主要提示细菌感染，这个标记物水平增加也提示心血管病变病死率增加。还需要应用这类标记物诊断的判断SCM的研究。
一个重要的问题是对于明显的SCM，何时考虑鉴别不稳定冠心病。心电图ST段抬高、局部室壁运动异常，和TnT升高似乎对于鉴别缺乏特异性。需要进一步研究受益于特异性心脏治疗的标准。目前的证据不足以将指南完全用于处理脓毒症或脓毒症休克患者合并急性冠脉综合征（ACS）。但需要根据患者其他的危险因素、实验室标记物和血流动力学，进行ACS的诊断和治疗。
尽管同其他危重患者一样，脓毒症患者心血管病变风险增加，SCM的长期预后还不清楚。很多研究提示SCM恢复迅速，但是很少有资料支持这种设想。在一项脓毒症休克的研究中（Etchecopar-Chevreuil C, Francois B, Clavel M, et al: Cardiac morphological and functional changes during early septic shock: A transesophageal echocardiographic study. Intensive Care Med 2008; 34:250-256），46%患者存在左室功能不全，院内死亡34%。存活的患者随访2周，EF均恢复。
5.SCM的治疗考虑
对于处理SCM，目前没有基于证据的建议。最常见的方法仍是治疗原发病，即脓毒症，因为人类基于炎症因子治疗脓毒症是无效的。但是，随着对SCM病理生理学了解的不断深入，一定会出现降低并发症的病死率的新的方法。
考虑脓毒症时相对心肌抑制和氧消耗增加，研究者试图发现人工增加心输出量是否有益。增加心输出量至超正常水平（>4.5L/min/m2）是无益的（Hayes MA, Timmins AC, Yau EH, et al: Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients. N Engl J Med 1994; 330:1717-1722和Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al: A trial of goal-oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 1995; 333:1025-1032）。
同样，急诊多中心研究在6h内脓毒症目标靶向治疗研究的益处（Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group: Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368-1377）也没有能够重复（Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al; ProMISe Trial Investigators: Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015; 372:1301-1311和Yealy DM, Kellum JA, Huang DT, et al; ProCess Investigators: A randomized trial of protocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 2014; 370:1683-1693和Peake SL, Delaney A, Bailey M, et al; Arise Investigators and Anzics Clinical Trials Group: Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1496-1506）。
因此，对于ScvO2<70%的脓毒症患者，不再推荐应用多巴酚丁胺。同样，作为钙增敏剂的左西孟旦，不仅是强心药（inotrope），也是血管扩张药（lusitrope），在小样本研究中可以增加心指数。但是，多中心研究发现（n=516），左西孟旦没有降低脓毒症休克的病死率或器官功能不全比例（Gordon AC, Perkins GD, Singer M, et al: Levosimendan for the prevention of acute organ dysfunction in sepsis. N Engl J Med 2016; 375:1638-1648）。
从相反的角度，艾司洛尔的可行性研究发现，对于脓毒症休克合并心动过速患者，优化心脏负荷有生存率的益处（Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al: Microvascular effects of heart rate control with esmolol in patients with septic shock: A pilot study. Crit Care Med 2013; 41:2162-2168）。但是研究结果没有重复，而且是与左西孟旦联合使用，研究组的病死率也偏高。
6.脓毒症相关心源性休克
尽管SCM常见，脓毒症合并心源性休克的发生率的意义了解甚少。1990年Jardin等报道6例患者出现LVEF下降，其中仅1例出现循环衰竭。平均心指数为2.2L/min/m2，平均LVEF是21%。最近很少有研究脓毒症休克CI下降（<2.1 L/min/m2）和预后的相关性。
对于轻-中度脓毒症相关心源性B休克，应用强心药物是标准治疗，尽管没有RCT研究来指导。Annane等发现对于脓毒症休克（n=330），单用肾上腺素对比去甲肾上腺素+多巴酚丁胺无显著差异（Annane D, Vignon P, Renault A, et al; CATS Study Group: Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: A randomised trial. Lancet 2007; 370:676-684）。根据临床经验和科学依据，我们设想，低ScvO2（<50%-60%）和高乳酸血症时，如果容量足够，很多临床医师会应用强心药物。容量足够是指再增加前负荷，心输出量不再增加。
根据心源性休克和儿科顽固性脓毒症休克器械支持的经验，一些中心应用VA-ECMO治疗脓毒症相关，强心药无反应的心源性休克。法国Bréchot等报道应用VA-ECMO治疗脓毒症心源性休克14例，生存率71%。中国台湾地区Huang等报道应用ECMO治疗难治性脓毒症休克52例，生存率仅15%，但不是脓毒症相关心源性休克。60岁以上的患者没有存活。其他适应证应用VA-ECMO治疗后的平均生存率为40%。但这些经验仅为病例报告。目前没有应用机械辅助治疗脓毒症心源性休克的研究，也没有提出明确的标准，哪类脓毒症心源性休克患者适宜这种治疗。
7.研究前沿
本综述的主要缺陷在于对于SCM没有一致的定义和诊断标准。大多数针对脓毒症的炎症因子通路证实是无效的，因此这些通路对于脓毒症心肌病的诊断和治疗是否有促进作用，我们有怀疑。
对于有基础心血管病变的患者，需要流行病学研究来明确其发生脓毒症心肌病的危险因素。对于脓毒症患者，心输出量和肾上腺素能张力之间的平衡对于维持血流动力学稳定是很关键的。
最近几项小样本的研究提倡应用beta阻滞药治疗脓毒症休克。脓毒症时压力反射的张力是不断变化的，因此滴定beta阻滞药对于评价其效果至关重要。脓毒症休克应用beta阻滞药时是神经体液还是血流动力学模型占主要地位，从而最适宜指导SCM的肾上腺素能治疗仍需要进一步研究。其他原因导致晚期心力衰竭研究提示：神经体液而不是血流动力学调节占主要地位。
脓毒症患者恢复后有出现晚期并发症和死亡的风险，部分是由于心血管事件增加的缘故。这些是否与SCM有关仍属于未知。SCM后的随访对于临床和研究都是重要的。
8.结论
- 脓毒症时心肌功能不全是一个重要的临床和研究课题。
- 脓毒症心肌病常见，偶尔会导致心源性休克，需要强心治疗，甚至机械辅助。
- 需要SCM的一些新的研究，有助于定义和分类SCM，对患者的长期影响，从而推动新的治疗和管理策略。