转自《肿瘤瞭望》
编者按
对于HR+乳腺癌患者术后的辅助内分泌治疗，在患者已达到第一个五年的前提下，后续治疗药物的选择以及治疗时间的强化一直是学术界的讨论热点，是延长内分泌治疗至第二个5年还是10年？是回顾过往重温经典还是昂首向前拥抱新药，各方仍争论不休。本次在复旦大学附属肿瘤医院余科达教授的引导下，北京大学肿瘤医院李惠平教授、广东省人民医院廖宁教授、天津医科大学肿瘤医院佟仲生教授以及浙江省肿瘤医院王晓稼教授就此问题进行了深度讨论，共同分享了他们对于Luminal A型患者术后内分泌强化治疗模式的想法和探索。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授对此次讨论进行了总结。
余科达教授：对术后Luminal A型的乳腺癌患者来说，临床上会不可避免的谈及远期复发风险以及如何应用内分泌辅助治疗方案来降低复发的问题，在现如今乳腺癌患者术后五年DFS日益提高的情况下，如何让患者内分泌治疗得到强化以提高DFS降低复发风险，这些问题是热议焦点，也是我们今天探讨的核心内容——辅助治疗的升阶之路。
对于绝经前伴有高复发风险的患者来说，许多研究都提示使用内分泌治疗联合OFS的方案可有效降低患者的复发风险和时间，如SOFT、ASTRRA以及E-3193研究等。但是2017年的CSCO指南中也明确列出对于不同风险状态下的患者应该使用不同策略进行治疗：
而其中对于中危的患者似乎有不少的选择，在使用OFS的基础上是否可连用内分泌药物，不同的学者或许会给到不同的答案，是选择他莫昔芬还是AI，目前临床上似乎都有所应用；
但对于绝经后的患者来说，0-5年的内分泌强化治疗似乎没有太多的选择：
但是真的没有选择了吗？或者选项本身是否能够让医生&患者都满意呢？答案显而易见，近年来有许多临床研究正在积极探索不同的组合方案对这类患者的获益，我们先来看一项来自日本的关于绝经后内分泌联合化疗的探索性研究（POTENT），这项研究利用“化疗思维”来进行研究设计，从目前的研究结果显示以S-1作为化疗药物联合内分泌治疗可有效提高IDFS率。
虽然本项研究得到了一个阳性结果，也似乎指明了一条“可行的”升阶之路，但这样的方案在临床实践中的可行性究竟几何呢？或许我们可以通过一个案例来说明情况：
对于这类ER 80% 、PR 60%且伴有高危因素的患者（LN 5/20）来说，即使参考来自日本的这项化疗联合内分泌治疗的研究，参与讨论的专家包括李惠平教授、王晓稼教授、佟仲生教授都选择AI类药物（A选项），而廖宁教授则选择了B选项。但遗憾的是，没有专家选择AI联合口服S-1类药物，王晓稼教授则认为由于Luminal A型患者术后总体生存期较长，细胞毒类的化疗药物无可避免的副作用使得生存质量下降，不考虑S-1加入治疗之中，佟仲生教授则认为这项来自日本的研究是否具有重复性，中国人群的获益程度也尚待观察，因此“化疗”方案落地于实践之中，会有不小难度。
但如果改变一些患者情况，放置于另一场景之中呢？假设患者的ER/PR 状态改变后，是否有所不同呢？
廖宁教授认为对于弱阳性的患者来说，由于其从内分泌治疗中的获益大大减少，加之个体耐受性的不同，即使是这类患者可能会有一部分能够对C选项获益，但这类患者究竟获益程度几何这需要打一个问号，王晓稼教授认为这类患者可以用S-1的内分泌方案，但这类患者的状态更倾向于TNBC的患者，而非Luminal A型，在更多临床实践中李惠平教授表示更倾向于加强辅助化疗方案进行着手，如EC-T方案来进行巩固。可以说S-1类药物的联合内分泌治疗抑或是其他更为个性化的治疗方案仍不是首选方案。
到此，似乎“化疗”思维陷入困局，那如何寻找升阶之路？或许“FUL”（氟维司群）思维能拨开一丝曙光，对于HR+的mBC患者，氟维司群有着显著的临床获益。那同样的绝经后0-5年的Luminal A型患者在内分泌强化治疗之中是否也会同样获益？不过纵览不少文献，目前这方面的研究似乎只有一项（GEICAM/2006-100）能够窥得一二。且此项研究由于缺乏资金资助从而提前终止，就从已发表的研究结果来看，似乎联合氟维司群虽有获益趋势但却未能达到统计学差异。
至此，我们手上能用的*器武**又少了一件，但基于这几年晚期HR+患者中CDKi的精彩表现，内分泌强化治疗的升阶之路是否能有CDKi的一席地位？
在今年的ESMO上，几项以它们为基础的辅助联合治疗方案的III期临床研究似乎指明了方向：
PALLAS研究：这是一项在全球21个国家400多个中心开展的随机(1：1)、前瞻性、开放标签的国际多中心III期临床试验，旨在评估哌柏西利（palbociclib）联合标准辅助内分泌疗法对于早期浸润性(2期和3期)乳腺癌男/女性患者的疗效和安全性。该研究中，一组患者将先接受为期2年的哌柏西利联合标准辅助内分泌疗法治疗，随后接受标准辅助内分泌疗法直至第5年，另一组患者则单独接受为期5年的标准辅助内分泌疗法治疗。该项研究中实验组给予CDK 4/6*制剂抑**哌柏西利的剂量为125 mg QD吃三周停一周。但结果显示，与对照组相比未能有明确的获益，实验组VS对照组（88.2% VS88.5% HR 0.93,95%CI 0.76-1.15 p=0.51），可以说这是一个阴性结论的临床研究。
难道说“CDKi”的思维又止步于此了？
不!另一项MonarchE研究中，我们却与得出与之相反的结论，研究同样纳入了术后高危的HR+的患者，相似的临床研究设计，但有所不同的是：入组患者要求淋巴结必须≥4枚阳性，或1-3枚淋巴结阳性但伴有其他高危因素的患者。使用的药物也有所不同，这次给予的是另一个CDK 4/6制剂阿贝西利（Abemaciclib）150mg持续给药2年，目前15个月的中期随访结果显示，研究组VS对照组（92.2% VS 88.7% HR=0.747 95 CI 0.596-0.932 p=0.0096 ）能有效提高2年患者的IDFS率，降低患者的复发风险，绝对获益3.5%。这一结果也让许多临床研究人员对后续的研究结果有了更高的期待。
为何两项如此大规模的研究会有截然相反的研究结果？回顾研究本身，或许我们能从两者的所用药物、入组患者基线和AE发生情况上找到蛛丝马迹。相较两项研究，最明显不同的是给药方式和入组患者，其中对于入组的绝对高危患者来说，Monarch E研究远高于PALLAS而药物本身AE发生率不一，最终导致的停药率也有很大差距，阿贝西利 VS哌柏西利（16.6% vs 42%）。
不过值得注意的是，对于HR+的mBC患者临床实践中，哌柏西利并没有显示如此之高的停药率，这或许与术后患者更注重生存质量，以及患者由于口服药物不易于管理等众多因素都有关系，但无论如何到目前为止，“CDKi”思维似乎是柳暗花明又一村，给不太满意的绝经后内分泌治疗加上了一个全新的选择。对于这两项结论李惠平教授认为是否在PALLAS研究的亚组分析能够进一步获得出阳性结论，基于此，参与讨论的专家也认为在药物可以及的情况下，“CDKi”不失为一个非常良好的联合内分泌强化方案。
思索于此，让我们再回看第一例患者，您是否又会做出不同的选择呢？
邵志敏教授总结：或许在当下临床实践过程中，内分泌强化治疗不尽如人意，而Luminal A型患者远期的复发和内分泌的耐药也随时随地的发生。因此我们的确需要新的模式和手段来进行强化治疗以期达到更好的DFS。本次深入的讨论也给了我们许多新的思考和启发。
尾记：回顾今天的讨论，余教授以丰富的文献、严禁的思维将To better To futher的理念深入临床探讨之中。同时也得益于创新药物审批的速度，许多远在天边的药物也迅速地进入了我们的视野，落地发芽。不仅是余教授，许多临床研究人员也期待“CDKi”思维的治疗模式进入中国以后能够同样让中国患者获益。不过在内分泌强化治疗之路上，已有一缕希望照进了升阶的彼岸之“迷”。
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